Zahl der auf Kompatibilität zu testenden Erythrozytenkonzentrate

Klinischer Hintergrund

Hat ein Patient Erythrozyten-Alloantikörper gebildet oder weist er einen seltenen Phänotyp auf, sodass übliche Spendereinheiten nicht kompatibel sind, muss die Blutbank Einheiten identifizieren, denen das betreffende Antigen fehlt oder die phänotypisch passend ausgewählt sind. Dazu werden Spendereinheiten anhand des bekannten Antigenprofils gescreent, bis genügend kompatible Einheiten gefunden sind. Bei häufigen Antigenen, bei denen der Anteil kompatibler Spender im Spenderpool hoch ist, geht dies rasch. Bei seltenen Antigenen oder bei Patienten mit mehreren Antikörpern, bei denen sich die Anforderungen kombinieren, kann der Anteil kompatibler Spender auf einen Bruchteil eines Prozents sinken, und die Zahl der zu testenden Einheiten steigt exponentiell.

Die Berechnung der erwarteten Zahl zu screenender Einheiten beruht auf elementarer Wahrscheinlichkeitsrechnung: Ist der Anteil kompatibler Spender im Pool $p$ und werden $n$ kompatible Einheiten benötigt, beträgt die erwartete Zahl zu testender Einheiten $n/p$. Diese Beziehung setzt der Rechner um. Das Instrument erfüllt eine praktische Funktion in der Planung der Blutbank: Es erlaubt, Ressourcenbedarf, Personalaufwand und Zeitplan vor Beginn des Screenings abzuschätzen und frühzeitig die Fälle zu erkennen, in denen die erwartete Zahl an Einheiten die Liefermöglichkeiten des lokalen Spenderpools übersteigt.

Berechnung der zu screenenden Erythrozytenkonzentrate auf Kompatibilität

Der Rechner berechnet die erwartete Zahl an Spendereinheiten, die getestet werden müssen, um eine gewünschte Zahl kompatibler Einheiten zu erhalten, bei bekannter Häufigkeit kompatibler Spender in der betreffenden Spenderpopulation.

Die Formel lautet:

$$\text{Zu screenende Erythrozytenkonzentrate} = \left\lceil \frac{\text{Anzahl benötigter kompatibler Einheiten}}{\text{Häufigkeit kompatibler Spender (als Anteil)}} \right\rceil$$

Dabei bezeichnet $\lceil \cdot \rceil$ die Aufrundung auf die nächste ganze Zahl, da eine halbe Einheit nicht getestet werden kann.

Die Variablen sind:

• Häufigkeit kompatibler (z. B. antigennegativer) Spender: Der Anteil des Spenderpools, angegeben in Prozent, dem das betreffende Antigen voraussichtlich fehlt oder der die jeweilige Phänotypanforderung erfüllt. Für ein einzelnes Antigen wird diese Häufigkeit Phänotyp-Häufigkeitstabellen der betreffenden Population entnommen. Müssen mehrere Antigene gleichzeitig vorliegen, wird die kombinierte Häufigkeit als Produkt der Einzelhäufigkeiten berechnet, unter der Annahme, dass sich die Antigene im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht befinden und voneinander unabhängig sind. Dies trifft nicht immer zu (insbesondere nicht bei gekoppelten Systemen wie Rh).
• Anzahl benötigter kompatibler Einheiten: Die Zahl kompatibler Erythrozytenkonzentrate, die für den Patienten klinisch benötigt wird.

Das Instrument leitet sich nicht aus einer bestimmten klinischen Kohortenstudie ab. Es ist eine direkte Anwendung der Erwartungswertberechnung der Wahrscheinlichkeitsrechnung, und seine Gültigkeit setzt voraus, dass die angegebene Häufigkeit kompatibler Spender tatsächlich die Spenderpopulation widerspiegelt, über die die Blutbank verfügt. Phänotyphäufigkeiten unterscheiden sich deutlich zwischen ethnischen Gruppen und geografischen Regionen, weshalb die Wahl der Häufigkeitsdaten für die Zuverlässigkeit des Ergebnisses entscheidend ist [1, 2].

Interpretation in der Praxis

Das Ergebnis ist eine erwartete Zahl zu screenender Einheiten, keine Garantie. Es gibt an, was im Mittel erforderlich ist, doch die tatsächliche Streuung um diesen Wert kann erheblich sein, besonders bei niedrigen Häufigkeiten.

Ein konkretes Beispiel: Beträgt die Häufigkeit kompatibler Spender 4 Prozent und benötigt der Patient 2 Einheiten, ergibt sich die erwartete Zahl zu screenender Einheiten als $\lceil 2/0{,}04 \rceil = 50$. Beträgt die Häufigkeit stattdessen 0,1 Prozent (extrem seltener Phänotyp) und werden dieselben 2 Einheiten benötigt, ergibt sich $\lceil 2/0{,}001 \rceil = 2000$, was in der Praxis bedeutet, dass der lokale Pool nicht ausreicht [3].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Da die Berechnung eine mathematische Identität und kein empirisches Modell ist, gibt es keine herkömmliche Validierung in Form von C-Statistik oder Kalibrierung. Ihre „Leistungsfähigkeit“ wird stattdessen dadurch bestimmt, wie gut die angegebene Häufigkeit kompatibler Spender mit der tatsächlichen Spenderpopulation übereinstimmt, sowie durch die Stichprobenvariation um den Erwartungswert.

Die Stichprobenvariation lässt sich mit der Binomialverteilung quantifizieren. Sollen mindestens $n$ kompatible Einheiten bei der Häufigkeit $p$ gefunden werden, ist die Wahrscheinlichkeit, sie innerhalb von $k$ getesteten Einheiten zu finden:

$$P(X \geq n) = 1 - \sum_{i=0}^{n-1} \binom{k}{i} p^i (1-p)^{k-i}$$

Das bedeutet, dass die Ausgabe des Rechners ein Mittelwert ist und die tatsächliche Wahrscheinlichkeit, alle benötigten Einheiten innerhalb der angegebenen Zahl zu finden, nur etwa 55 bis 65 Prozent beträgt. Um ein Konfidenzniveau von 95 Prozent zu erreichen, sind in der Regel deutlich mehr Einheiten erforderlich, als der Erwartungswert angibt, besonders bei niedrigen Häufigkeiten. Der Rechner gibt diese Marge nicht an, was bei der Interpretation als wichtige Einschränkung zu bedenken ist.

In einer Studie zur Phänotyp-Übereinstimmung zwischen Spendern und Patienten verschiedener ethnischer Gruppen variierte die Wahrscheinlichkeit, eine exakte Phänotyp-Übereinstimmung zu finden, je nach Antigensystem und ethnischer Zugehörigkeit von 3 Prozent bis über 80 Prozent [1]. Dies zeigt, wie empfindlich das Ergebnis auf die Wahl der Häufigkeitsdaten reagiert. Bei gleichzeitiger Abstimmung auf mehrere Rh-Antigene hat sich gezeigt, dass sich die Zahl der zu rekrutierenden Spender ungefähr verdoppelt, wenn man von der serologischen Abstimmung (D, C, E, K) zur genotypbasierten Abstimmung übergeht, da der Anteil der Spender mit vollständig kompatiblen RH-Allelen deutlich niedriger ist als der Anteil serologisch antigennegativer Spender [2].

Einschränkungen

Das Instrument beruht auf mehreren Annahmen, die nicht immer erfüllt sind:

Unabhängigkeit der Antigene. Wenn mehrere Antigene gleichzeitig gefordert sind, setzt die Berechnung voraus, dass die Häufigkeiten unabhängig sind und multipliziert werden können. Für Antigene innerhalb desselben Blutgruppensystems, insbesondere des Rh-Systems, ist dies oft falsch. Veränderte RH-Allele, die bei Personen afrikanischer Herkunft häufig sind, können dazu führen, dass serologisch antigennegative Einheiten dennoch genetisch nicht kompatibel sind [2]. Dadurch kann der tatsächliche Anteil kompatibler Spender niedriger sein als das berechnete Produkt der Einzelhäufigkeiten.

Häufigkeitsdaten spiegeln den lokalen Spenderpool nicht wider. Phänotyphäufigkeiten aus Lehrbuchtabellen oder aus Studien anderer Populationen können erheblich von der tatsächlichen Zusammensetzung der Spender der eigenen Blutbank abweichen. Eine Häufigkeit aus einer nordamerikanischen oder südasiatischen Population kann in einem skandinavischen Spenderpool zu einer irreführend niedrigen oder hohen Schätzung führen.

Erwartungswert, kein Konfidenzintervall. Der Rechner gibt die erwartete Zahl an Einheiten an, also die Zahl, die im Mittel erforderlich ist. Bei niedrigen Häufigkeiten und Bedarf an mehreren Einheiten ist die Stichprobenvariation groß, und die tatsächliche Zahl kann deutlich höher ausfallen. Der Rechner sollte deshalb als grobe Schätzung für die Planung verwendet werden, nicht als Garantie dafür, dass das Screening innerhalb der angegebenen Zahl gelingt.

Größe des Spenderpools. Übersteigt die erwartete Zahl zu screenender Einheiten den verfügbaren Spenderpool, ist die Berechnung praktisch bedeutungslos. In solchen Fällen müssen andere Strategien erwogen werden: nationale Register für seltene Spender, kryokonservierte Einheiten oder alternative Transfusionsstrategien in Absprache mit den behandelnden Kliniken [3].

Alloimmunisierte Patienten mit mehreren Antikörpern. Hat ein Patient gleichzeitig mehrere Alloantikörper, was bei Sichelzellkrankheit und anderen Zuständen mit chronischer Transfusionsbehandlung häufig ist, sinkt die kombinierte Häufigkeit kompatibler Spender rasch. In der REDS-III-Studie, die über 319.000 transfundierte Patienten umfasste, hatten 75 Prozent der identifizierten Alloantikörper eine Spezifität innerhalb des Rh- oder Kell-Systems [4]. Kombinationen von Antikörpern innerhalb dieser Systeme können Häufigkeiten unter 0,1 Prozent ergeben, wodurch ein Screening in der eigenen Blutbank unrealistisch wird.

Schwedischer Kontext

Schwedische Blutbanken haben Zugang zu nationaler Zusammenarbeit über GeBlod und die regionalen Blutbanken, doch es gibt kein etabliertes nationales Register für seltene Spender in demselben Umfang wie in manchen anderen Ländern. Besteht Bedarf an Einheiten mit extrem seltenen Phänotypen, kann eine europäische Zusammenarbeit, insbesondere über das European Donor Registry, in Betracht kommen. Phänotyphäufigkeiten für die skandinavische Spenderpopulation werden von den Blutbanken veröffentlicht und sollten gegenüber Häufigkeiten aus anderen Populationen bevorzugt verwendet werden.

Quellen

1. Badjie KS m.fl. Red blood cell phenotype matching for various ethnic groups. Immunohematology 2011. PMID: 22356481
2. Chou ST m.fl. RH genotype matching for transfusion support in sickle cell disease. Blood 2018. PMID: 30026182
3. Gammon RR m.fl. Rare blood donor needed. Transfusion 2018. PMID: 29664201
4. Karafin MS m.fl. Risk factors for red blood cell alloimmunization in the Recipient Epidemiology and Donor Evaluation Study (REDS-III) database. British Journal of Haematology 2018. PMID: 29675950