FIGO-Stadieneinteilung des Ovarialkarzinoms (2014)

Klinischer Hintergrund

Die Stadieneinteilung des epithelialen Ovarialkarzinoms, des Tubenkarzinoms und des primären Peritonealkarzinoms ist für drei klinische Entscheidungen maßgeblich: den Umfang der adjuvanten Chemotherapie, die Prognoseeinschätzung und die Beurteilung einer zytoreduktiven Operation. Ohne eine anatomische Klassifikation auf Grundlage chirurgischer und pathologischer Befunde lassen sich weder Behandlungsserien vergleichen noch Patientinnen in klinischen Studien stratifizieren.

Die FIGO veröffentlichte 2014 eine überarbeitete Stadieneinteilung, die Ovarial-, Tuben- und primäres Peritonealkarzinom in einem einzigen System zusammenführte [1]. Dies spiegelt die zunehmende Evidenz wider, dass viele hochgradig seröse Tumoren, die zuvor als primäre Ovarialkarzinome klassifiziert wurden, tatsächlich in der Tube entstehen und sich sekundär auf Ovar und Peritoneum ausbreiten. Die frühere FIGO-Klassifikation von 1988 war auf das Ovarialkarzinom beschränkt und berücksichtigte Tuben- und Peritonealkarzinome nicht gesondert. Die Revision von 2014 ersetzte sie durch ein gemeinsames anatomisches System.

Berechnung der FIGO-Stadieneinteilung

Die FIGO-Stadieneinteilung des Ovarialkarzinoms (2014) ist kein additiver Score, sondern eine anatomische Klassifikation. Das Stadium richtet sich nach der am weitesten ausgedehnten Erkrankung, die bei der chirurgischen und pathologischen Stadieneinteilung nachgewiesen wird. Das System beruht auf den Befunden bei Laparotomie oder Laparoskopie, der pathologischen Untersuchung von Biopsien und Resektaten sowie der Zytologie aus Aszites und peritonealen Spülproben.

Die Klassifikation folgt dieser Struktur:

$$\text{Stadium} = f(\text{Lokalisation, Kapselstatus, peritoneale Ausbreitung, Lymphknotenstatus, Fernmetastasierung})$$

wobei jede Variable bei der Operation und der pathologischen Untersuchung beurteilt wird. Die wichtigsten Kategorien sind:

• Stadium I: Erkrankung auf Ovarien/Tuben begrenzt, mit Unterstadien nach Kapselintegrität, intraoperativer Tumorzellstreuung, Tumor an der Oberfläche und zytologischen Befunden (IA, IB, IC1, IC2, IC3).
• Stadium II: Ausbreitung auf andere Strukturen des kleinen Beckens (IIA, IIB).
• Stadium III: Erkrankung außerhalb des Beckens oder retroperitoneale Lymphknotenmetastasen, mit Unterstadien nach Metastasengröße und Ausmaß der peritonealen Ausbreitung (IIIA1, IIIA2, IIIB, IIIC).
• Stadium IV: Fernmetastasierung, mit Unterstadien für die Pleurabeteiligung (IVA) und die parenchymatöse oder extraabdominelle Ausbreitung (IVB).

Die Herleitung beruhte nicht auf einem statistischen Modell, das an einer Patientinnenkohorte entwickelt wurde, sondern auf einem Expertenkonsensus innerhalb des FIGO Committee on Gynecologic Oncology, gestützt auf die verfügbare Literatur zu prognostischen Unterschieden zwischen anatomischen Ausbreitungsmustern [1]. Dadurch unterscheidet sich das System von Risikoscores, die aus Kohortenstudien abgeleitet wurden: Die FIGO-Stadieneinteilung ist eine deskriptive anatomische Klassifikation und kein Prädiktionsmodell mit Diskrimination oder Kalibrierung im herkömmlichen Sinn.

Interpretation in der Praxis

Die Stadieneinteilung bestimmt in erster Linie die adjuvante Therapie und die Prognoseeinschätzung. Konkrete Handlungskonsequenzen je Stadium:

Im Stadium IC unterscheidet das System zwischen intraoperativer Tumorzellstreuung (IC1), Kapselruptur vor der Operation oder Tumor an der Oberfläche (IC2) und malignen Zellen in Aszites oder Spülprobe (IC3). Diese Einteilung hat praktische Bedeutung: IC1 ist ein iatrogenes Ereignis bei der Operation und kann eine bessere Prognose haben als IC2 und IC3, was die Beurteilung beeinflussen kann, ob bei niedriggradigen Tumoren eine adjuvante Chemotherapie indiziert ist.

Das Stadium IIIA1 ist besonders wichtig von IIIC abzugrenzen. Eine nodale Metastasierung ohne peritoneale Ausbreitung außerhalb des Beckens wird als IIIA1 klassifiziert, nicht als IIIC. Dies hat prognostische Konsequenzen: Patientinnen mit ausschließlich nodaler Beteiligung haben ein deutlich besseres Überleben als solche mit makroskopischer peritonealer Ausbreitung >2 cm.

Die Stadieneinteilung ersetzt nicht die histologische Typisierung (zum Beispiel hochgradig seröses, endometrioides, klarzelliges oder muzinöses Karzinom). Histologischer Subtyp und Grading werden zusammen mit dem Stadium berücksichtigt, wenn Prognose und Therapie festgelegt werden.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Da die FIGO-Stadieneinteilung eine anatomische Klassifikation und kein statistisches Prädiktionsmodell ist, gibt es keine c-Statistik und keine Kalibrierung, die berichtet werden könnten. Die Validierung betrifft stattdessen die Frage, ob die Unterstadien eine prognostische Trennschärfe besitzen, das heißt, ob sich Patientinnen in verschiedenen Unterstadien tatsächlich im Überleben unterscheiden.

Unterteilung des Stadiums IIIA1. Matsuoka et al. verglichen IIIA1(i) (Lymphknotenmetastase ≤10 mm) mit IIIA1(ii) (Lymphknotenmetastase >10 mm) in einer retrospektiven monozentrischen Kohorte aus Japan mit 895 Patientinnen (2009-2020) [2]. Davon wurden 46 (5,1%) als Stadium IIIA1 klassifiziert: 20 als IIIA1(i) und 26 als IIIA1(ii). Das progressionsfreie 5-Jahres-Überleben betrug 68,7% für IIIA1(i) gegenüber 58,1% für IIIA1(ii) (p=0,58), das 5-Jahres-Gesamtüberleben 83,1% beziehungsweise 80,2% (p=0,44). Die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Die Autoren fanden mehr seröse Karzinome und eine höhere Lymphknotenratio bei IIIA1(ii), konnten aber keine unabhängigen prognostischen Faktoren identifizieren. Die Studie stellt damit infrage, ob die Größeneinteilung der Lymphknotenmetastasen im Stadium IIIA1 klinischen Nutzen hat.

Unterteilung des Stadiums IV. Ataseven et al. untersuchten in einer deutschen Kohorte, ob die Aufteilung des Stadiums IV in IVA (Pleuraerguss mit positiver Zytologie) und IVB (parenchymatöse oder extraabdominelle Metastasen) prognostisch gerechtfertigt ist [3]. Die Studie fand, dass die Unterteilung prognostische Relevanz hatte, mit schlechterem Überleben bei IVB als bei IVA, was die Revision von 2014 in diesem Punkt stützt.

Überleben nach Stadium in bevölkerungsbasierten Daten. In den US-amerikanischen SEER-Daten werden die meisten serösen Karzinome im Stadium III (51%) oder IV (29%) diagnostiziert, mit einem krankheitsspezifischen 5-Jahres-Überleben von 42% beziehungsweise 26% [4]. Die lokalisierte Erkrankung (entsprechend Stadium I) hat ein relatives 5-Jahres-Überleben von 93%. Diese Zahlen bestätigen, dass die Stadieneinteilung auf Gruppenebene eine starke prognostische Trennschärfe besitzt, sie spiegeln jedoch eine Mischung aus histologischen Subtypen und Behandlungsepochen wider und lassen sich nicht direkt auf einzelne Patientinnen übertragen.

Einschränkungen

Die FIGO-Stadieneinteilung gilt für epitheliale Karzinome von Ovar, Tube oder Peritoneum. Sie ist nicht für nichtepitheliale Tumoren wie Keimzelltumoren oder Keimstrang-Stroma-Tumoren gedacht, die eigene Stadieneinteilungssysteme und völlig andere prognostische Muster haben.

Das System setzt eine adäquate chirurgische Stadieneinteilung voraus. In der Praxis bedeutet dies, dass das Abdomen systematisch exploriert, aus verdächtigen Arealen Biopsien entnommen, peritoneale Spülproben gewonnen und bei fortgeschrittener Erkrankung die retroperitonealen Lymphknoten beprobt oder reseziert wurden. Unterstadierte Patientinnen, besonders nach laparoskopischer Operation ohne vollständige Exploration, laufen Gefahr, fälschlich einem niedrigeren Stadium zugeordnet zu werden.

Ein besonderer Fallstrick ist das Stadium IIIA1. Ein nodaler Befall ohne peritoneale Ausbreitung außerhalb des Beckens ist als IIIA1 und nicht als IIIC zu klassifizieren. Die Verwechslung dieser beiden Kategorien ist ein häufiger Fehler, der zu einer falschen Prognoseeinschätzung führt, da IIIA1 ein deutlich besseres Überleben hat als IIIC. Die japanische Validierungsstudie stellt zudem infrage, ob die Unterteilung IIIA1(i) gegenüber IIIA1(ii) anhand der Metastasengröße ≤10 mm beziehungsweise >10 mm klinischen Nutzen hat, da die Überlebensunterschiede nicht signifikant waren [2].

Die Stadieneinteilung ist zu einem gegebenen Zeitpunkt statisch, die Erkrankung ist es nicht. Patientinnen, die primär nach neoadjuvanter Chemotherapie und Intervall-Zytoreduktion stadiert werden, können bei der Operation eine andere anatomische Ausbreitung aufweisen als bei Diagnosestellung. Die Klassifikation spiegelt dann den postchemotherapeutischen Befund wider und nicht das initiale Krankheitsbild.

Quellen

1. Prat J; FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynaecol Obstet. 2014;124(1):1-5. PMID: 24219974
2. Matsuoka A, Tate S, Nishikimi K et al. Validity of the 2014 FIGO Stage IIIA1 Subclassification for Ovarian, Fallopian Tube, and Peritoneal Cancers. In Vivo. 2022;36(5):2453-2460. PMID: 36099140
3. Ataseven B, Harter P, Grimm C et al. The revised 2014 FIGO staging system for epithelial ovarian cancer: Is a subclassification into FIGO stage IVA and IVB justified? Gynecol Oncol. 2016;142(2):243-247. PMID: 27208538
4. Torre LA, Trabert B, DeSantis CE et al. Ovarian Cancer Statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(4):284-296. PMID: 29809280