Fomepizol-Dosierung

Klinischer Hintergrund

Fomepizol (4-Methylpyrazol) ist ein kompetitiver Hemmstoff der Alkoholdehydrogenase (ADH) mit mehr als 8000-fach höherer Affinität zum Enzym als Ethanol [4]. Seine Aufgabe ist es, den Metabolismus von Methanol und Ethylenglykol zu den toxischen Metaboliten Ameisensäure bzw. Glykolat und Oxalat zu blockieren. Ohne diese Blockade entwickeln sich eine Anionenlücken-Azidose, Organschäden und der Tod. Die Entscheidung für das Antidot muss häufig getroffen werden, bevor die Plasmakonzentration des toxischen Alkohols bekannt ist, und stützt sich auf die Anionenlücken-Azidose und die Osmolalitätslücke. Die Dosierung muss über bis zu mehrere Tage hinweg aufrechterhalten werden, bis die Muttersubstanz eliminiert ist. Die Dosierung ist gewichtsbasiert und wird dadurch kompliziert, dass Fomepizol über Cytochrom P450 seinen eigenen Metabolismus induziert, was nach etwa 48 Stunden eine Dosissteigerung erfordert.

Berechnung der Fomepizol-Dosierung

Die Dosis ist eine Funktion von Körpergewicht und Behandlungsphase:

$$\text{Ladedosis} = 15 , \text{mg/kg intravenös}$$

$$\text{Erhaltungsdosis (Dosis 1 bis 4)} = 10 , \text{mg/kg alle 12 Stunden}$$

$$\text{Erhaltungsdosis (ab Dosis 5)} = 15 , \text{mg/kg alle 12 Stunden}$$

Während einer intermittierenden Hämodialyse wird Fomepizol alle 4 Stunden statt alle 12 Stunden gegeben, da die Dialyse die Elimination deutlich steigert. Alternativ kann während der Dialyse eine kontinuierliche Infusion mit 1 mg/kg/h gegeben werden [4].

Die Steigerung auf 15 mg/kg nach 48 Stunden wird mit der Autoinduktion begründet: Fomepizol induziert Cytochrom P450 2E1 und erhöht damit die eigene Elimination. Bei gesunden Probanden stieg die Eliminationsgeschwindigkeit im Mittel von 3 µmol/L/h nach der ersten Dosis auf 14 µmol/L/h nach 72 Stunden, und nach 96 Stunden ging die Elimination in eine Kinetik erster Ordnung mit einer Halbwertszeit von 1,5 bis 2 Stunden über [3]. Ohne Dosissteigerung besteht das Risiko, dass die Plasmakonzentration unter die therapeutische Schwelle von 10 µmol/L fällt.

Die Herleitung stützt sich auf zwei prospektive multizentrische Studien der Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study Group. Die erste, 1999 veröffentlicht, schloss 19 Patienten mit Ethylenglykolvergiftung ein (Plasma-Ethylenglykol ≥20 mg/dl) [1]. Die zweite, 2001 veröffentlicht, schloss 11 Patienten mit Methanolvergiftung ein [2]. In beiden Studien wurde Fomepizol intravenös nach dem oben beschriebenen Dosierungsschema gegeben, und die Behandlung wurde fortgesetzt, bis die Plasmakonzentration des toxischen Alkohols unter 20 mg/dl lag. Zielgrößen waren der Säure-Basen-Status, die Nierenfunktion bzw. die Sehfunktion sowie die Hemmung der Bildung toxischer Metaboliten.

Interpretation in der Praxis

Die Behandlung ist klinisch zu beginnen, ohne auf die Laborbestätigung zu warten. Das Fehlen von Symptomen kurz nach der Einnahme schließt eine toxische Dosis nicht aus, da die Metaboliten erst nach mehreren Stunden gebildet werden [4].

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der Ethylenglykol-Studie normalisierte sich der Säure-Basen-Status bei 15 Patienten mit initialer Azidose (mittleres Serumbikarbonat 12,9 mmol/l) innerhalb von Stunden nach Beginn der Fomepizol-Gabe [1]. Von 10 Patienten mit normalem Serumkreatinin bei Einschluss erlitt keiner einen Nierenschaden während der Behandlung. Neun Patienten mit bereits erhöhtem Kreatinin und Glykolat ≥97,7 mg/dl bei Einschluss entwickelten dagegen einen Nierenschaden, was zeigt, dass Fomepizol gegeben werden muss, bevor ein Organschaden eingetreten ist. Ein Patient mit extremer Azidose verstarb.

In der Methanol-Studie fiel die Ameisensäurekonzentration, und die Stoffwechselstörungen normalisierten sich bei allen Patienten [2]. Sieben Patienten hatten initial Sehstörungen, aber kein überlebender Patient wies am Ende der Studie einen bleibenden Sehdefekt auf. Zwei Patienten verstarben, beide mit einer anoxischen Hirnschädigung bereits bei Einschluss. Die Halbwertszeit von Methanol unter Fomepizol-Behandlung betrug 54 Stunden, was erklärt, warum die Behandlung oft mehrere Tage dauert.

Eine pharmakokinetische Analyse von 26 Patienten aus beiden Originalstudien bestätigte, dass das empfohlene Dosierungsschema während der gesamten Behandlung therapeutische Plasmakonzentrationen aufrechterhält [5]. Die Talspiegel lagen im Mittel bei 86 bis 109 µmol/L, was etwa dem 10-Fachen der minimalen therapeutischen Konzentration (10 µmol/L) entspricht. Die Elimination während der intermittierenden Hämodialyse folgte einer Kinetik erster Ordnung mit einer Halbwertszeit von 3 Stunden, was die Dosierung alle 4 Stunden während der Dialyse begründet.

Es gibt keine randomisierte kontrollierte Studie, die Fomepizol direkt mit Ethanol vergleicht [4, 6]. Fomepizol hat Ethanol dennoch in Ländern, in denen das Arzneimittel verfügbar ist, weitgehend als Mittel der ersten Wahl abgelöst, aufgrund des Sicherheitsprofils, der einfacheren Anwendung und des Fehlens einer Intoxikation als Nebenwirkung [6]. Ethanol bleibt eine Alternative, wenn die Verfügbarkeit von Fomepizol eingeschränkt ist.

Einschränkungen

Die Dosierung beruht auf Originalstudien mit insgesamt 30 Patienten [1, 2], weshalb die Datenlage für angepasste Dosen bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz oder stark reduziertem Allgemeinzustand begrenzt ist. Die pharmakokinetische Bestätigung umfasste 26 dieser Patienten [5], aber keine unabhängige große externe Kohorte hat das Schema validiert.

Fomepizol ist bei Pyrazolallergie kontraindiziert [4]. Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist nicht belegt, und das Arzneimittel wird in der Schwangerschaft nicht empfohlen [4]. Die Anwendung bei Kindern wurde als sicher beschrieben, die Dosierungsgrundlage für Kinder beruht jedoch auf Extrapolation aus Erwachsenendaten.

Ein wichtiger Fallstrick ist, dass eine verzögerte Behandlung bereits eingetretene Organschäden nicht rückgängig machen kann. Der Nierenschaden bei Ethylenglykolvergiftung und der Sehnervenschaden bei Methanolvergiftung sind weitgehend irreversibel [4]. Fomepizol verhindert die Bildung neuer Metaboliten, beseitigt aber bereits gebildete nicht. Bei Ethylenglykolvergiftung mit Glykolat über 12 mmol/L oder einer Anionenlücke über 27 mmol/L empfiehlt die EXTRIP-Arbeitsgruppe eine Hämodialyse zusätzlich zu Fomepizol, da Fomepizol allein Glykolat nicht ausreichend schnell entfernt [7]. Bei Methanolvergiftung mit ausgeprägter Azidose (pH unter 7,0) oder hoher Methanolkonzentration kann eine Hämodialyse ebenfalls indiziert sein, um die Eliminationszeit zu verkürzen.

Gleichzeitige Ethanolaufnahme hemmt den Metabolismus von Fomepizol und erhöht dessen Plasmakonzentration, was die antidotische Wirkung nicht verringert, aber die Behandlungsdauer verlängern kann [4]. Umgekehrt vermindert Fomepizol die Ethanolelimination um etwa 40 Prozent, was eine Ethanolintoxikation verlängern kann, wenn beide Substanzen vorhanden sind.

Quellen

1. Brent J, McMartin K, Phillips S, et al. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. N Engl J Med 1999;340(11):832-8. PMID: 10080845
2. Brent J, McMartin K, Phillips S, et al. Fomepizole for the treatment of methanol poisoning. N Engl J Med 2001;344(6):424-9. PMID: 11172179
3. McMartin KE, Sebastian CS, Dies D, et al. Kinetics and metabolism of fomepizole in healthy humans. Clin Toxicol (Phila) 2012;50(5):375-83. PMID: 22554311
4. Mégarbane B. Treatment of patients with ethylene glycol or methanol poisoning: focus on fomepizole. Open Access Emerg Med 2010;2:67-75. PMID: 27147840
5. McMartin K, Brent J. Analysis of fomepizole elimination in methanol- and ethylene glycol-poisoned patients. J Med Toxicol 2022;18(1):19-29. PMID: 34697779
6. McMartin K, Jacobsen D, Hovda KE. Antidotes for poisoning by alcohols that form toxic metabolites. Br J Clin Pharmacol 2016;81(3):505-15. PMID: 26551875
7. Ghannoum M, Gosselin S, Hoffman RS, et al. Extracorporeal treatment for ethylene glycol poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Crit Care 2023;27(1):56. PMID: 36765419