Fong-Score für das Rezidiv des kolorektalen Karzinoms

Klinischer Hintergrund

Die Leberresektion ist die einzige Behandlung mit Aussicht auf Heilung bei kolorektalen Lebermetastasen, doch bei bis zu 75 Prozent der Patienten tritt nach dem Eingriff ein Rezidiv auf. Die Entscheidung, ob eine Resektion gerechtfertigt ist und ob eine perioperative Chemotherapie eingesetzt werden soll, erfordert eine Einschätzung des individuellen Rezidivrisikos und der Prognose, die sich aus der Tumorbiologie des Patienten ergeben. Der klinische Risikoscore nach Fong wurde gerade dazu entwickelt, diese Einschätzung anhand klinisch verfügbarer Variablen zu strukturieren und zu vermeiden, dass Patienten mit ungünstigem Risikoprofil einem großen chirurgischen Eingriff ohne entsprechenden Nutzen unterzogen werden. International wird er auch als Clinical Risk Score (CRS) oder MSKCC Clinical Risk Score bezeichnet.

Berechnung des klinischen Risikoscores nach Fong

Der Score ergibt sich als Summe von fünf binären Variablen, wobei jede Variable 0 oder 1 Punkt ergibt:

$$\text{Fong-Score} = N_{\text{Primärtumor}} + DFI_{<12} + N_{\text{Leber}} > 1 + D_{\text{max}} > 5 + CEA_{>200}$$

Dabei bezeichnet $N_{\text{Primärtumor}}$ einen lymphknotenpositiven Primärtumor (1 = ja), $DFI_{<12}$ ein krankheitsfreies Intervall vom Primärtumor bis zu den Metastasen von unter 12 Monaten (1 = ja), $N_{\text{Leber}} > 1$ mehr als einen Lebertumor (1 = ja), $D_{\text{max}} > 5$ einen größten Lebertumor von über 5 cm (1 = ja) und $CEA_{>200}$ ein präoperatives CEA von über 200 ng/mL (1 = ja). Der Score liegt zwischen 0 und 5.

Die Herleitungskohorte umfasste 1001 konsekutive Patienten, die zwischen Juli 1985 und Oktober 1998 am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center eine Leberresektion wegen kolorektaler Lebermetastasen erhielten [1]. Die multivariate Analyse identifizierte sieben unabhängige Prädiktoren eines ungünstigen Verlaufs: positiver Resektionsrand, extrahepatische Erkrankung, lymphknotenpositiver Primärtumor, krankheitsfreies Intervall unter 12 Monaten, mehr als ein Lebertumor, größter Tumor über 5 cm und CEA über 200 ng/mL. Die ersten beiden (positiver Rand und extrahepatische Erkrankung) sind präoperativ nicht bekannt und wurden aus dem Score ausgeschlossen. Die verbleibenden fünf Variablen bildeten das präoperative System, das hinsichtlich Gesamtüberleben und Rezidiv geprüft wurde. Das 5-Jahres-Überleben in der Kohorte betrug 37 Prozent und das 10-Jahres-Überleben 22 Prozent. Der Score war stark prädiktiv für den Verlauf ($p < 0{,}0001$). Kein Patient mit einem Score von 5 war ein Langzeitüberlebender [1].

Interpretation in der Praxis

Fong teilte die Patienten anhand des Scores in zwei klinisch handlungsleitende Gruppen ein. Die zentrale Aussage ist, dass ein Score von 0 bis 2 eine Gruppe kennzeichnet, bei der die Resektion gut begründet ist, während ein Score von 3 bis 5 eine ungünstige Prognose anzeigt und die Erwägung einer adjuvanten oder experimentellen Behandlung rechtfertigt [1].

Ein Score von null schließt ein Rezidiv nicht aus, und ein hoher Score schließt ein Langzeitüberleben nicht aus. Der Score sollte nicht als Ja-oder-Nein-Test verwendet werden, sondern als Unterstützung für die Risikostratifizierung und die Diskussion der perioperativen Behandlungsstrategie [1].

Validierung und Leistungsfähigkeit

In einer externen bevölkerungsbasierten Validierung im niederländischen nationalen Krebsregister (Netherlands Cancer Registry) mit 1105 Patienten, bei denen 2015 bis 2016 kolorektale Lebermetastasen diagnostiziert wurden und die mit Resektion oder Ablation behandelt wurden, zeigte der Fong-Score einen C-Index für das Gesamtüberleben von 0,577 (95%-KI 0,554 bis 0,601) [2]. Das ist kaum besser als der Zufall und deutlich niedriger als die Diskrimination, die aufgrund der Herleitungskohorte zu erwarten gewesen wäre. Die Studie kam zu dem Ergebnis, dass der Score für die klinische Entscheidungsfindung nicht ausreichend war und dass sowohl der Fong-Score als auch der neuere GAME-Score in der Population schlechter abschnitten als in ihren jeweiligen Herleitungskohorten [2].

Eine weitere externe Studie vom Erasmus MC in Rotterdam mit 352 leberresezierten Patienten (2000 bis 2008) zeigte, dass der Fong-Score bei Patienten ohne neoadjuvante Chemotherapie für Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben prädiktiv war ($p < 0{,}001$ bzw. $p = 0{,}001$) [3]. Bei Patienten mit neoadjuvanter Chemotherapie war der Score dagegen nicht signifikant, wenn er vor Behandlungsbeginn berechnet wurde ($p = 0{,}592$ für das Gesamtüberleben). Wurde der Score stattdessen nach der neoadjuvanten Chemotherapie berechnet, wurde er wieder signifikant prädiktiv ($p = 0{,}003$) [3]. Die Chemotherapie verringert Tumorgröße, CEA-Werte und gelegentlich die Zahl der Metastasen und damit die Punktzahl des Patienten, wodurch sich die Aussagekraft des Scores verschiebt.

Einschränkungen

Der Fong-Score wurde in einer Kohorte hergeleitet, die 1985 bis 1998 operiert wurde, also vor der Einführung der modernen systemischen Therapie mit oxaliplatin- und irinotecanbasierten Regimen und zielgerichteten Arzneimitteln. Er bildet den heutigen Behandlungskontext nicht ab, in dem eine neoadjuvante Chemotherapie bei zunächst irresektablen oder grenzwertig resektablen Metastasen routinemäßig eingesetzt wird. Wie Ayez und Kollegen zeigten, verliert der Score seine prädiktive Aussagekraft, wenn er vor einer neoadjuvanten Chemotherapie angewendet wird, und ist in solchen Fällen anhand der Variablen nach der Behandlung zu berechnen [3].

Der Score enthält keine molekularen Marker wie den RAS- oder BRAF-Mutationsstatus, die heute als unabhängige prognostische Faktoren für den Verlauf bei kolorektalen Lebermetastasen bekannt sind. Er berücksichtigt außerdem weder die extrahepatische Erkrankung noch den Status des Resektionsrandes, zwei der stärksten Prädiktoren in der Herleitungskohorte, die jedoch ausgeschlossen wurden, weil sie präoperativ nicht bekannt sind [1]. Ein Patient kann somit einen Score von 0 haben und gleichzeitig eine extrahepatische Metastasierung aufweisen, die die Prognose erheblich verschlechtert.

Der niedrige C-Index von 0,577 in der niederländischen bevölkerungsbasierten Kohorte [2] deutet darauf hin, dass der Score in einer modernen allgemeinen Population nur eine begrenzte Diskriminationsfähigkeit besitzt und Entscheidungen über die Operabilität nicht allein steuern kann. Er sollte durch moderne Bildgebung, molekulare Profilierung und die Beurteilung einer extrahepatischen Erkrankung ergänzt, nicht ersetzt werden.

Quellen

1. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Ann Surg. 1999;230(3):309-18. PMID: 10493478
2. Bolhuis K, Wensink GE, Elferink MAG, et al. External Validation of Two Established Clinical Risk Scores Predicting Outcome after Local Treatment of Colorectal Liver Metastases in a Nationwide Cohort. Cancers (Basel). 2022;14(10):2356. PMID: 35625968
3. Ayez N, Lalmahomed ZS, van der Pool AEM, et al. Is the clinical risk score for patients with colorectal liver metastases still useable in the era of effective neoadjuvant chemotherapy? Ann Surg Oncol. 2011;18(10):2757-63. PMID: 21638093