Graded Prognostic Assessment for Gastrointestinal Cancer (GI-GPA)

Klinischer Hintergrund

Hirnmetastasen gastrointestinaler Karzinome machen etwa 6 % aller Hirnmetastasen aus. Die Prognose ist schlechter als bei Hirnmetastasen fast aller anderen Primärtumoren, mit einem medianen Überleben von etwa 8 Monaten ab Diagnose der Hirnmetastase. Die Streuung des Überlebens ist jedoch sehr groß, von wenigen Wochen bis zu mehreren Jahren, und klinische Entscheidungen über die Behandlungsintensität, von aggressiver lokaler Therapie bis zu rein symptomlindernden Maßnahmen, erfordern eine strukturierte Möglichkeit, prognostische Faktoren gegeneinander abzuwägen. Der GI-GPA wurde entwickelt, um diese Funktion zu erfüllen und den früheren diagnosespezifischen GPA für gastrointestinale Karzinome zu ersetzen, der allein auf dem Karnofsky Performance Status (KPS) beruhte und die Patientinnen und Patienten daher nicht ausreichend voneinander trennte.

Berechnung des GI-GPA

Der GI-GPA ist die Summe aus vier Variablen, die jeweils in Schritten von 0, 0,5, 1 oder 2 bewertet werden:

$$\text{GI-GPA} = \text{Alter} + \text{KPS} + \text{Extrakranielle Metastasen} + \text{Anzahl Hirnmetastasen}$$

wobei:

• Alter: <60 Jahre = 0,5; ≥60 Jahre = 0
• Karnofsky Performance Status: 90-100 = 2; 80-90 = 1; <80 = 0
• Extrakranielle Metastasen: nicht vorhanden = 0,5; vorhanden = 0
• Anzahl Hirnmetastasen: 1 = 1; 2-3 = 0,5; >3 = 0

Die Punktzahl reicht von 0 bis 4 und wird in vier Bänder eingeteilt: 0-1,0, 1,5-2,0, 2,5-3,0 und 3,5-4,0.

Die Herleitungskohorte umfasste 792 Patientinnen und Patienten mit gastrointestinalem Karzinom und neu diagnostizierten Hirnmetastasen, die zwischen 2006 und 2017 an 18 Institutionen in drei Ländern (USA, Kanada, Japan) behandelt wurden [1]. Die Variablen wurden anhand der Hazard Ratios in einer multiplen Cox-Regression ausgewählt und gewichtet. Von sechs signifikanten Faktoren im initialen Modell (KPS, Alter, extrakranielle Metastasen, Anzahl der Hirnmetastasen, Hämoglobin und Lokalisation des Primärtumors) entschieden sich die Autoren, vier beizubehalten, da die Hinzunahme von Hämoglobin bzw. Lokalisation des Primärtumors die Vorhersagekraft des Modells nicht nennenswert verbesserte. In der ursprünglichen Kohorte von 1985 bis 2005 (n = 209) war der KPS der einzige prognostische Faktor; in der aktualisierten Kohorte wurden auch Alter, extrakranielle Metastasierung und Anzahl der Hirnmetastasen zu unabhängigen signifikanten Faktoren.

Das mediane Überleben in der Herleitungskohorte betrug 8 Monate. Aufgeteilt nach GPA-Bändern lag das mediane Überleben bei 3, 7, 11 bzw. 17 Monaten für die Bänder 0-1,0, 1,5-2,0, 2,5-3,0 bzw. 3,5-4,0 (p < 0,001) [1]. Über 30 % der Patientinnen und Patienten fielen in das ungünstigste Band (≤1,0).

Der GI-GPA wird zum Zeitpunkt der Diagnose der Hirnmetastasen bestimmt. Der KPS ist dabei eine untersucherabhängige Einschätzung, und kleine Abweichungen in der Bewertung können die Zuordnung zum Band verschieben; die Erhebung sollte daher sorgfältig und möglichst einheitlich erfolgen.

Interpretation in der Praxis

Der GI-GPA ist als Unterstützung für die Behandlungsintensität und für das Gespräch über die zu erwartende Überlebenszeit zu verstehen, nicht als eigenständiges Entscheidungsinstrument. Die folgende Tabelle fasst zusammen, wie sich die Bänder in klinisches Handeln übersetzen lassen:

In der japanischen Validierungskohorte, in der alle Patientinnen und Patienten mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden, wurde ein GI-GPA von 1,5-2,0 als untere Schwelle identifiziert, ab der die Patientin bzw. der Patient als geeignete Kandidatin bzw. geeigneter Kandidat für die stereotaktische Strahlentherapie als alleinige Modalität gelten kann [3]. Bei Patientinnen und Patienten mit einem GI-GPA ≤1,0 betrug das mediane Überleben nach Ganzhirnbestrahlung in der europäischen Validierungskohorte 2,0 Monate und das 1-Jahres-Überleben 0 %, was unterstreicht, dass eine Punktzahl in diesem Band ohne starke individuelle Gründe keine aggressive Behandlung rechtfertigen sollte [2].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Diskrimination in der Herleitungskohorte. Der C-Index für den aktualisierten GI-GPA betrug 0,633, verglichen mit 0,610 für das ursprüngliche Modell. Das theoretische Maximum des C-Index wird dadurch begrenzt, dass bei vier Punkteklassen etwa 32 % der zufälligen Patientenpaare dieselbe vorhergesagte Überlebenszeit erhalten, weshalb die theoretische Obergrenze auf etwa 0,84 geschätzt wird [1]. Die Verbesserung vom alten zum neuen Modell war somit moderat.

Externe Validierung, Europa. Nieder et al. validierten den GI-GPA in einer retrospektiven Kohorte von 92 Patientinnen und Patienten aus Deutschland und Norwegen, die zwischen 2005 und 2018 behandelt wurden [2]. Alle Patientinnen und Patienten erhielten eine Strahlentherapie der Hirnmetastasen, die Kohorte war jedoch auf eine schlechtere Prognose hin selektiert: 49 % fielen in das Band 0-1,0 und nur 10 % in das Band 3,5-4,0. Das mediane Überleben pro Band betrug 2,3, 4,4, 9,4 bzw. 12,7 Monate (p < 0,0001). Die Unterschiede zwischen benachbarten Bändern waren statistisch signifikant, das mediane Überleben war jedoch in allen Bändern kürzer als in der Herleitungskohorte. Das mediane Gesamtüberleben betrug 4 Monate gegenüber 8 Monaten in der Herleitungskohorte. Die Autoren erklären den Unterschied mit einem höheren Anteil von Patientinnen und Patienten mit niedrigem KPS (nur 23 % hatten einen KPS von 90-100 gegenüber 31 % in der Herleitungskohorte), einem höheren Anteil kolorektaler Tumoren (77 % gegenüber 54 %) und Unterschieden in der Behandlungsintensität. Das Alter war in dieser Kohorte nicht signifikant prognostisch, möglicherweise aufgrund begrenzter statistischer Power.

Externe Validierung, Japan. Yamamoto et al. analysierten 802 Patientinnen und Patienten, die zwischen 1998 und 2018 mit Gamma-Knife-Radiochirurgie (stereotaktische Strahlentherapie) behandelt wurden [3]. Das mediane Überleben nach stereotaktischer Strahlentherapie betrug 5,7 Monate. Das mediane Überleben pro GI-GPA-Band betrug 3,5, 6,1, 7,7 bzw. 11,0 Monate (p < 0,0001). Die Diskrimination zwischen den beiden mittleren Bändern (1,5-2,0 und 2,5-3,0) war jedoch statistisch nicht signifikant (HR 1,204, 95 %-KI 0,982-1,474, p = 0,073), was darauf hindeutet, dass der GI-GPA Patientinnen und Patienten in der intermediären Zone weniger gut voneinander trennt, insbesondere in einer für die stereotaktische Strahlentherapie selektierten Population. In der multivariablen Analyse wurden KPS, solitärer Tumor, kontrollierter Primärtumor und Fehlen extrakranieller Metastasen als unabhängige prognostische Faktoren bestätigt.

Zusammenfassend bestätigen beide externen Validierungen, dass der GI-GPA prognostische Unterschiede zwischen den Gruppen abbildet, das absolute Überleben in jedem Band variiert jedoch mit der Zusammensetzung der Population und der Behandlungsintensität. Die Überlebenszahlen des Rechners aus der Herleitungskohorte sind daher als Orientierung und nicht als individuelle Vorhersagen zu interpretieren.

Einschränkungen

Der GI-GPA gilt für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierten Hirnmetastasen eines gastrointestinalen Karzinoms. Er gilt nicht für Hirnmetastasen anderer Primärtumoren, für die diagnosespezifische GPA-Versionen existieren (Lungen-, Mamma-, Melanom- und Nierenzellkarzinom). Der generische GPA oder die RPA sollte bei gastrointestinalen Primärtumoren nicht verwendet werden, da sie die für diese Gruppe spezifischen prognostischen Faktoren nicht erfassen.

Das Modell wurde retrospektiv hergeleitet und unterliegt dem Selektionsbias, der retrospektiven Datenbanken eigen ist. Die Behandlungsentscheidungen in der Herleitungskohorte spiegeln die Praxis an 18 Institutionen zwischen 2006 und 2017 wider, und aus den Überlebensdaten lässt sich nicht schließen, dass eine Behandlung besser ist als eine andere [1]. Die systemische Therapie vor und nach der Diagnose der Hirnmetastase wurde nicht systematisch erfasst, was eine erhebliche Schwäche darstellt, da moderne systemische Therapie, einschließlich zielgerichteter Medikamente und Immuntherapie, das Überleben beträchtlich beeinflussen kann.

Die molekulare Profilierung wurde nur spärlich berichtet. HER2-Positivität zeigte bei Patientinnen und Patienten mit Magen-, Ösophagus- und gastroösophagealen Karzinomen einen Trend zu verbessertem Überleben (p = 0,066), wurde aber nicht in das Modell aufgenommen [1]. Sobald molekulare Marker routinemäßig verfügbar werden, könnte der GI-GPA aktualisiert werden müssen, analog dazu, wie der Lung-molGPA den EGFR- und ALK-Status integriert hat.

Die Lokalisation des Primärtumors beeinflusst das Überleben, ist aber nicht Teil der Punktzahl. In der Herleitungskohorte variierte das mediane Überleben je nach Primärlokalisation von 2 Monaten (Magenkarzinom) bis 14 Monaten (Analkarzinom) [1]. Eine Patientin mit Analkarzinom und ein Patient mit Magenkarzinom können also dieselbe GI-GPA-Punktzahl erhalten, aber eine sehr unterschiedliche Prognose haben.

Das Alter als prognostischer Faktor wurde in externen Validierungen infrage gestellt. In der europäischen Kohorte war das Alter nicht signifikant, möglicherweise wegen der kleinen Stichprobengröße [2]. In der japanischen Kohorte, in der alle mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden, gehörte das Alter ebenfalls nicht zu den in der multivariablen Analyse bestätigten Faktoren [3].

Quellen

1. Sperduto PW, Fang P, Li J, et al. Estimating survival in patients with gastrointestinal cancers and brain metastases: an update of the graded prognostic assessment for gastrointestinal cancers (GI-GPA). Clin Transl Radiat Oncol. 2019;18:39-45. PMID: 31341974
2. Nieder C, Hintz M, Popp I, et al. Validation of the graded prognostic assessment for gastrointestinal cancers with brain metastases (GI-GPA). Radiat Oncol. 2020;15:35. PMID: 32054485
3. Yamamoto M, Serizawa T, Sato Y, et al. Stereotactic radiosurgery results for patients with brain metastases from gastrointestinal cancer: a retrospective cohort study of 802 patients with GI-GPA validity test. Adv Radiat Oncol. 2021;6:100721. PMID: 34934852