Gleason-Score beim Prostatakarzinom

Klinischer Hintergrund

Der Gleason-Score ist das dominierende prognostische Instrument beim lokal begrenzten Prostatakarzinom und steuert nach der histopathologischen Diagnostik praktisch alle Therapieentscheidungen. Das Instrument erfüllt zwei Funktionen zugleich: Es fasst die histologische Aggressivität des Tumors in einem einzigen Score zusammen und überführt diesen in eine ISUP-Gradgruppe, die unmittelbar mit der Risikostratifizierung und der Wahl zwischen aktiver Überwachung, Strahlentherapie und Operation verknüpft ist. Ohne eine strukturierte Graduierung wäre die Entscheidung über die Therapieintensität bei Niedrig- und Intermediärrisikoerkrankung willkürlich, mit dem Risiko sowohl einer Übertherapie indolenter Tumoren als auch einer Untertherapie aggressiver Tumoren.

Berechnung des Gleason-Scores

Der Gleason-Score ist die Summe der beiden häufigsten Architekturmuster des Tumors, graduiert auf einer Skala von 1 bis 5. Eine niedrigere Zahl steht für eine gut differenzierte, glanduläre Architektur, eine höhere Zahl für eine schlechtere Differenzierung mit soliden Strängen, kribriformen Mustern oder Nekrosen:

$$\text{Gleason-Score} = \text{primäres Muster} + \text{sekundäres Muster}$$

Das primäre Muster ist das häufigste Muster im Tumor. Das sekundäre Muster ist das zweithäufigste. Ist der Tumor einheitlich und weist nur ein Muster auf, wird dieses sowohl als primäres als auch als sekundäres Muster verwendet (zum Beispiel 3+3=6). In der modernen Praxis werden die Muster 1 und 2 praktisch nicht mehr vergeben; der niedrigste Score an einer Biopsie ist daher 3+3=6, entsprechend der ISUP-Gradgruppe 1.

Die ISUP-Gradgruppen, die auf der ISUP-Konsensuskonferenz 2014 und von der WHO 2016 übernommen wurden [2], überführen den Gleason-Score in fünf prognostisch klar unterscheidbare Kategorien:

Klinisch entscheidend ist, dass 3+4 und 4+3 in unterschiedliche Gradgruppen fallen (2 beziehungsweise 3), da Studien eine signifikant schlechtere Prognose für 4+3 gezeigt haben [2]. Bei einem Gleason-Score von 8 können die Muster 4+4, 3+5 oder 5+3 vorliegen, alle werden jedoch der Gradgruppe 4 zugeordnet.

Das ursprüngliche Gleason-System wurde in den 1960er-Jahren aus einer Kohorte der Veterans Administration Cooperative Urological Research Group abgeleitet. Donald F. Gleason graduierte dabei Prostatakarzinome anhand der architektonischen Muster bei niedriger Vergrößerung und korrelierte diese mit dem Überleben [1]. Das System wurde bei der ISUP-Konsensuskonferenz 2005 überarbeitet und erfuhr seine bislang letzte größere Revision auf der Konsensuskonferenz 2014. Dabei wurden kribriforme und glomeruloide Drüsen ausdrücklich als Muster 4 klassifiziert und das Gradgruppensystem eingeführt [2].

Im Befund sollten Gleason-Score und ISUP-Gradgruppe gemeinsam angegeben werden, damit beide Systeme eindeutig zuzuordnen sind.

Interpretation in der Praxis

Die ISUP-Gradgruppe ist die operationalisierbare Variable, auf der Therapieentscheidungen beruhen, nicht der Rohscore selbst. Die folgende Tabelle fasst zusammen, wie sich die Gradgruppen zur Risikostratifizierung und zu typischen Behandlungswegen verhalten.

Die aktive Überwachung ist für die Gradgruppe 1 gut validiert. In einer nordamerikanischen Multicenter-Kohorte mit 2.155 Männern mit Prostatakarzinom und günstigem Risikoprofil (90% Gradgruppe 1) und einer medianen Nachbeobachtung von 7,2 Jahren betrug die 10-Jahres-Inzidenz von Metastasen 1,4% und die prostatakrebsspezifische Mortalität 0,1% [4]. Für die Gradgruppe 2 kann die aktive Überwachung unter strengen Bedingungen erwogen werden: Eine niederländische Kohorte zeigte, dass bei 54% der Patienten mit Biopsie-Gradgruppe 2 ohne kribriforme/intraduktale Komponente am Prostatektomiepräparat eine Gradgruppe $\geq$3 oder eine kribriforme/intraduktale Komponente vorlag [3]. Ergänzende Risikomarker (PI-RADS 5, hoher Anteil von Muster 4, klinisches Stadium T3) sollten daher berücksichtigt werden, bevor eine sichere Überwachung zugesagt werden kann [3].

Validierung und Testgüte

Das ISUP-Gradgruppensystem wurde bei seiner Einführung in einer multiinstitutionellen Studie validiert, die über 20.000 Prostatektomiepräparate, über 16.000 Biopsien und gut 5.000 Biopsien mit anschließender Strahlentherapie umfasste [2]. Ein systematischer Review von Offermann et al., der 15 zwischen 2016 und 2018 publizierte Studien einschloss, ergab, dass das neue Gradgruppensystem in der Mehrzahl der Studien eine höhere prognostische Genauigkeit aufwies als das frühere Gleason-System, wobei das biochemische Rezidiv der häufigste Endpunkt war [3]. Als wesentliche Schwäche wurde jedoch festgehalten, dass nur in einem Teil der Studien historische Proben nach den neuen ISUP-Kriterien neu graduiert worden waren, anstatt sie lediglich in die neuen Gradgruppen umzusortieren, was den Nutzen überschätzt haben könnte.

Die Fähigkeit des Biopsiegrades, den Grad am Prostatektomiepräparat vorherzusagen, ist durch Probleme der Probengewinnung begrenzt. Eine Metaanalyse mit 10 Studien und 1.215 Männern zeigte, dass bei der MRT-gezielten Biopsie die Wahrscheinlichkeit einer Höherstufung bei der Prostatektomie geringer war als bei der systematischen Biopsie (OR 2,47; 95% KI 1,48-4,14; p = 0,001) [5]. In einer niederländischen Kohorte wurde die Biopsie-Gradgruppe 2 bei 24% der Patienten bei der Prostatektomie auf Gradgruppe $\geq$3 hochgestuft, während 3,9% herabgestuft wurden [3]. Für die Gradgruppe 1 werden Höherstufungsraten von 43 bis 67% bei systematischen Biopsien angegeben [3]. Dies verdeutlicht, dass der Biopsie-Score insbesondere bei Entscheidungen über eine aktive Überwachung mit Vorsicht zu interpretieren ist.

Einschränkungen

Der Gleason-Score beruht auf der morphologischen Beurteilung architektonischer Muster und erfasst weder molekulare Eigenschaften noch das Tumormikromilieu oder immunologische Faktoren. Folgende spezifische Einschränkungen sind wichtig:

Die Muster 1 und 2 werden in der modernen Biopsiepraxis praktisch nie vergeben. Scores unter 3+3=6 sind äußerst selten. Die Werte des Rechners für die Muster 1 und 2 sind aus Gründen der Kontinuität theoretisch beibehalten, im klinischen Alltag aber kaum relevant.

Die Biopsie unterschätzt den Grad. Die kribriforme/intraduktale Komponente hat an der Biopsie eine Sensitivität von 45-57% und eine Spezifität von 87-93% [3]. Etwa 40% der Männer mit Biopsie-Gradgruppe 2 ohne kribriforme Komponente an der Biopsie haben am Prostatektomiepräparat eine kribriforme/intraduktale Komponente [3]. Bei der Entscheidung über eine aktive Überwachung bei Gradgruppe 2 sollten der Anteil von Muster 4, das PI-RADS-Ergebnis und das klinische Stadium als ergänzende Risikomarker einbezogen werden, nicht allein der Score.

Die gezielte Biopsie verringert das Risiko einer Höherstufung im Vergleich zur ausschließlich systematischen Biopsie [5], beseitigt den Stichprobenfehler (Sampling Error) jedoch nicht vollständig.

Interobserver-Variabilität. Die Abgrenzung zwischen Muster 3 und 4 (insbesondere bei „poorly formed glands“) ist bekanntermaßen vom Untersucher abhängig. Der ISUP-Konsens 2014 hielt fest, dass kleine, schlecht geformte Drüsen („poorly formed glands“) zwischen gut geformten Drüsen allein kein Muster 4 begründen und dass Grenzfälle bei Quetschartefakten (Crush-Artefakten) dem niedrigeren Grad zuzuordnen sind [2].

Bei intraduktalem Karzinom (IDC-P) ohne invasive Komponente soll kein Gleason-Score vergeben werden, gemäß ISUP-Konsens 2014 [2], da das IDC-P per Definition zwar mit aggressiver Erkrankung assoziiert ist, aber kein eigenständiges invasives Karzinom darstellt. In der Praxis tritt es allerdings meist zusammen mit einem invasiven Adenokarzinom auf.

Der Gleason-Score ist als alleinige prognostische Variable nicht ausreichend. Er ist stets zusammen mit PSA, klinischem Stadium, Tumorvolumen an der Biopsie und Bildgebungsbefunden zu interpretieren. Bei aktiver Überwachung sollten zudem der Anteil von Muster 4 und das Vorliegen einer kribriformen/intraduktalen Komponente gesondert berichtet werden, da diese unabhängige Risikomarker darstellen, die in der Punktsumme selbst nicht abgebildet sind [3].

Quellen

1. Gleason DF. Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother Rep 1966;50(3):125-8. PMID: 5948714
2. Epstein JI, Egevad L, Amin MB et al. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System. Am J Surg Pathol 2016;40(2):244-52. PMID: 26492179
3. van der Slot MA, Seyrek N, Kweldam CF et al. Percentage Gleason pattern 4 and PI-RADS score predict upgrading in biopsy Grade Group 2 prostate cancer patients without cribriform pattern. World J Urol 2022;40(11):2723-2729. PMID: 36190529
4. Newcomb LF, Schenk JM, Zheng Y et al. Long-Term Outcomes in Patients Using Protocol-Directed Active Surveillance for Prostate Cancer. JAMA 2024;331(24):2084-2093. PMID: 38814624
5. Goel S, Shoag JE, Gross MD et al. Concordance Between Biopsy and Radical Prostatectomy Pathology in the Era of Targeted Biopsy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol 2020;3(1):10-20. PMID: 31492650