HScore für das reaktive hämophagozytische Syndrom

Klinischer Hintergrund

Für die reaktive hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) gibt es kein einzelnes klinisches, laborchemisches oder histologisches Merkmal, das die Diagnose stellt. Das Krankheitsbild überlappt in der Präsentation mit schwerer Sepsis, hämatologischen Malignomen und rheumatologischen Entzündungen, und eine verzögerte Behandlung ist mit hoher Letalität verbunden. Zugleich ist die immunsuppressive Therapie toxisch und bei Fehldiagnose nicht risikofrei. Die Entscheidung, eine HLH-gerichtete Therapie einzuleiten, beruht daher auf einer Gesamteinschätzung der Wahrscheinlichkeit und nicht auf einem einzelnen Test. Der HScore wurde entwickelt, um diese Einschätzung bei Erwachsenen mit Verdacht auf reaktive HLH zu formalisieren, in einer Phase, in der Knochenmarkbiopsie und genetische Diagnostik noch nicht durchgeführt wurden oder nur mit Verzögerung verfügbar sind.

Berechnung des HScore

Der HScore ist die Summe von neun gewichteten Variablen, deren Gewichtungen aus einem logistischen Regressionsmodell stammen:

$$\text{HScore} = I + T + O + C + F_{\text{fer}} + F_{\text{tri}} + F_{\text{fib}} + A + H$$

dabei gilt:

• $I$: bekannte zugrunde liegende Immunsuppression (HIV-positiv oder langfristige immunsuppressive Therapie), 0 oder 18
• $T$: maximale Temperatur, 0 (<38,4 °C), 33 (38,4 bis 39,4 °C) oder 49 (>39,4 °C)
• $O$: Organomegalie, 0 (keine), 23 (Hepatomegalie oder Splenomegalie) oder 38 (Hepatomegalie und Splenomegalie)
• $C$: Anzahl der Zytopenien (Hb $\leq$9,2 g/dL und/oder Leukozyten $\leq$5.000/mm³ und/oder Thrombozyten $\leq$110.000/mm³), 0 (1 Zellreihe), 24 (2 Zellreihen) oder 34 (3 Zellreihen)
• $F_{\text{fer}}$: Serumferritin, 0 (<2.000 ng/mL), 35 (2.000 bis 6.000 ng/mL) oder 50 (>6.000 ng/mL)
• $F_{\text{tri}}$: Nüchterntriglyzeride, 0 (<1,5 mmol/L), 44 (1,5 bis 4 mmol/L) oder 64 (>4 mmol/L)
• $F_{\text{fib}}$: Fibrinogen, 0 (>2,5 g/L) oder 30 ($\leq$2,5 g/L)
• $A$: AST (GOT), 0 (<30 U/L) oder 19 ($\geq$30 U/L)
• $H$: Hämophagozytose im Knochenmarkaspirat, 0 (nein) oder 35 (ja)

Der Punktebereich reicht von 0 bis 337. Die Ableitungskohorte bestand aus 312 erwachsenen Patientinnen und Patienten einer retrospektiven multizentrischen Studie an französischen Krankenhäusern, veröffentlicht 2014 [1]. Die Diagnose einer reaktiven HLH wurde von einem Expertengremium beurteilt: Bei 162 Patienten wurde eine reaktive HLH angenommen, bei 104 nicht, und bei 46 blieb die Diagnose unklar. Der Median der Punktzahl lag bei 230 (Interquartilbereich 203 bis 257) in der Gruppe mit HLH und bei 125 (Interquartilbereich 91 bis 150) in der Gruppe ohne HLH. Die Wahrscheinlichkeit für eine HLH reichte von unter 1 Prozent bei einer Punktzahl von $\leq$90 bis über 99 Prozent bei einer Punktzahl von $\geq$250 [1].

Interpretation in der Praxis

Der HScore liefert eine kontinuierliche Wahrscheinlichkeitskurve und keinen starren binären Grenzwert. Der empirisch optimale Schwellenwert für das beste Verhältnis von Sensitivität und Spezifität liegt bei 169 Punkten, er ist jedoch als Orientierungswert und nicht als absolute Ja-Nein-Entscheidung zu verstehen [1].

Eine wichtige praktische Entscheidung betrifft den Zeitpunkt, ab dem gehandelt werden sollte, ohne das Knochenmarkaspirat abzuwarten. Eine Hämophagozytose im Knochenmark findet sich bei etwa 70 Prozent der bestätigten HLH-Fälle, aber auch bei etwa 40 Prozent der Patienten mit ähnlicher Präsentation, die die HLH-Kriterien nicht erfüllen [4]. Das Fehlen einer Hämophagozytose in der ersten Knochenmarkprobe sollte daher bei ansonsten hohem Verdacht die Behandlung nicht verzögern, und das Vorliegen einer Hämophagozytose allein bestätigt die Diagnose nicht.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der bislang größten multizentrischen Validierung, die Originaldaten aus 13 publizierten Kohorten mit Erwachsenen und Kindern zusammenführte, erreichte der HScore beim Schwellenwert 169 eine mittlere Sensitivität von 82,4 Prozent und eine mittlere Spezifität von 87,6 Prozent [2]. In den beiden Kohorten mit intensivmedizinischen Patienten verbesserte sich die Leistung bei demselben Schwellenwert auf eine Sensitivität von 86,5 Prozent und eine Spezifität von 94,7 Prozent. In dieser Validierung schnitten die HLH-2004-Kriterien mit abgesenktem Schwellenwert (4 erfüllte Kriterien) im Gesamtmaterial etwas besser ab als der HScore, der Unterschied war jedoch marginal [2].

Eine prospektive indische Studie mit 120 erwachsenen Patienten (davon 66 mit durch Experten bestätigter HLH) ergab beim Schwellenwert 169 eine Sensitivität von 81,8 Prozent und eine Spezifität von 94,6 Prozent [3]. Die ROC-Analyse in dieser Kohorte identifizierte einen optimalen Schwellenwert von 145, der die Sensitivität auf 92,4 Prozent bei unverändert hoher Spezifität (89,2 Prozent) erhöhte. Infektionen waren die häufigste auslösende Ursache (60 Prozent), im Unterschied zur französischen Ableitungskohorte, in der maligne Erkrankungen überwogen [3].

Eine nordamerikanische retrospektive Kohorte aus Alberta, Kanada, mit 916 stationären erwachsenen Patienten mit Ferritin über 500 ng/mL und durchgeführter Knochenmarkbiopsie oder sCD25-Analyse ergab bei einem HScore von $\geq$169 eine Sensitivität von 96 Prozent, jedoch eine niedrigere Spezifität von 71 Prozent [5]. Der optimale Schwellenwert lag in dieser Kohorte bei $\geq$200, wobei die Leistung mit den HLH-2004-Kriterien vergleichbar war. Der HScore schnitt bei autoimmun ausgelöster HLH besonders gut ab, bei der die Sensitivität höher war als bei den HLH-2004-Kriterien [5].

Zusammenfassend variiert der optimale Schwellenwert zwischen den Populationen, von 145 in der indischen bis 200 in der kanadischen Kohorte, während 169 in der multizentrischen Validierung der am besten reproduzierbare Wert bleibt. Keine dieser Abweichungen ist als Grenzwert des Rechners zu verstehen; dieser liegt bei 169.

Limitationen

Der HScore wurde für die reaktive (sekundäre) HLH bei Erwachsenen entwickelt und validiert. Er ist nicht für die primäre (genetische) HLH bei Säuglingen und Kindern konzipiert, bei der die HLH-2004-Kriterien zu bevorzugen sind [1].

Die Ableitungskohorte enthielt im Wesentlichen keine Patienten mit autoimmun oder autoinflammatorisch ausgelöster HLH [2]. Obwohl die externe Validierung auch in dieser Gruppe auf eine gute Leistung hindeutet [5], ist die Datenlage dünn, und die Ergebnisse sind mit Vorsicht zu interpretieren.

Ferritin ist eine zentrale Variable im HScore, doch eine ferritinnegative HLH (Ferritin unter 500 ng/mL) kommt vor, in einzelnen Kohorten bei bis zu 35 Prozent der bestätigten Fälle [2]. Bei einem Patienten mit niedrigem Ferritin, aber ansonsten starkem Verdacht kann der HScore die Wahrscheinlichkeit daher unterschätzen.

Für eine der Variablen ist ein Knochenmarkaspirat erforderlich, was die Berechnung verzögern kann. Bei klinisch instabilen Patienten sollte die Punktzahl vorläufig ohne die Variable Hämophagozytose berechnet (die dann auf 0 gesetzt wird) und das Ergebnis in dem Bewusstsein interpretiert werden, dass die Punktzahl dadurch systematisch um bis zu 35 Punkte unterschätzt wird.

Der HScore unterscheidet nicht zwischen den auslösenden Ursachen, und die Diagnose einer reaktiven HLH führt stets zur Frage nach dem zugrunde liegenden Auslöser. Die Punktzahl ersetzt nicht die Abklärung von Infektion, Malignom oder rheumatologischer Erkrankung.

Quellen

1. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol 2014;66(9):2613-2620. PMID: 24782338
2. Lachmann G, Heeren P, Schuster FS, et al. Multicenter validation of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis diagnostic criteria. J Intern Med 2025;297(3):312-327. PMID: 39868852
3. Verma M, Gupta N, Dass J, et al. Applicability of Hscore and adapted HLH 2004 for diagnosis of adult HLH in Indian population: a prospective study. Indian J Hematol Blood Transfus 2025;41(3):622-628. PMID: 40687487
4. Daver N, McClain K, Allen CE, et al. A consensus review on malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Cancer 2017;123(17):3229-3240. PMID: 28621800
5. Bilston L, Croden J, Taparia M, et al. Validation of the HScore and the HLH-2004 diagnostic criteria for the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis in a multicenter cohort. Eur J Haematol 2022;109(2):129-137. PMID: 35434872