International Consensus Classification (ICC): diagnostische Kriterien der systemischen Mastozytose

Klinischer Hintergrund

Die systemische Mastozytose ist selten, mit einer geschätzten Prävalenz von etwa 1 pro 100.000 [2]. Die klinischen Präsentationen sind heterogen: Ungeklärte Anaphylaxie, kutane Läsionen, Zytopenien, Hepatosplenomegalie und Malabsorption können jeweils Erstmanifestationen sein. Ohne standardisierte Kriterien ist die Diagnostik uneinheitlich. Mastzellen machen <1 % der Zellen im normalen Knochenmark aus und können in der Routinefärbung übersehen werden, und eine erhöhte Serumtryptase hat viele Ursachen jenseits der Mastozytose. Die ICC 2022 [1] integriert Knochenmarkmorphologie, Immunphänotyp und molekulare Diagnostik zu einem binären Ergebnis und bildet zusammen mit der WHO-Klassifikation, 5. Auflage, den gültigen internationalen Standard für die Diagnosestellung [2].

Berechnung der International Consensus Classification

Die Diagnose der systemischen Mastozytose wird nach folgender Regel gestellt:

$$\text{SM} = \begin{cases} \text{diagnostiziert} & \text{wenn Major} = 1 \land \text{Minor} \geq 1 \ \text{diagnostiziert} & \text{wenn Minor} \geq 3 \land \text{Major} = 0 \ \text{nicht diagnostiziert} & \text{sonst} \end{cases}$$

Das Major-Kriterium besteht aus multifokalen dichten Infiltraten von Mastzellen (Aggregate mit mindestens 15 Mastzellen) in der Knochenmarkbiopsie und/oder einem anderen extrakutanen Organ. Das Fehlen des Major-Kriteriums schließt die Diagnose nicht aus, da drei Minor-Kriterien allein ausreichen.

Die Minor-Kriterien sind vier:

1. Atypische (z. B. spindelförmige) Mastzellmorphologie bei >25 % der Mastzellen im Knochenmarkausstrich bzw. in der Biopsie, oder unreife/atypische Mastzellen. Normale Mastzellen sind rund mit runden Kernen und dicht gepackten metachromatischen Granula. Neoplastische Mastzellen können spindelförmig sein, mit gelappten oder unregelmäßigen Kernen [2].

2. Aktivierende KIT-Punktmutation an Kodon 816 (z. B. D816V) oder eine andere aktivierende KIT-Mutation, nachgewiesen im Knochenmark, Blut oder einem anderen extrakutanen Organ. Die ICC 2022 hat dieses Kriterium von ausschließlich D816V auf jede aktivierende KIT-Mutation erweitert, einschließlich Mutationen in Exon 8, 9 und in der Juxtamembrandomäne [1,2].

3. Aberranter Immunphänotyp: Mastzellen im Knochenmark, Blut oder einem anderen extrakutanen Organ, die zusätzlich zu den normalen Mastzellmarkern CD25 und/oder CD2 und/oder CD30 exprimieren. Normale reife Mastzellen exprimieren stark CD117 (KIT) und intermediär CD33, aber nicht CD25, CD2 und CD30 [2]. CD30 wurde in der ICC 2022 als anerkannter aberranter Marker ergänzt, zusätzlich zu CD25 und CD2 aus früheren Kriterien [1].

4. Basale Serumtryptase persistierend >20 ng/mL, nicht auf eine gleichzeitige myeloische Neoplasie oder eine hereditäre α-Tryptasämie zurückzuführen.

Die Kriterien wurden in einem Konsensusprozess innerhalb eines internationalen klinischen Beratungsgremiums aus Pathologen, Hämatologen, Onkologen und Genetikern erarbeitet und 2022 veröffentlicht [1]. Im Gegensatz zu einem statistischen Risikomodell beruhen sie auf Expertenkonsens und gesammelter klinischer Erfahrung, nicht auf einer Ableitungskohorte mit einem definierten Endpunkt. Ein Vorläufer war der Kriterienvorschlag der EU/USA-Konsensusgruppe von 2021, der anschließend sowohl in der ICC als auch in der WHO-Klassifikation, 5. Auflage, weiterentwickelt wurde [2].

Interpretation in der Praxis

Nach der Diagnosestellung erfolgt die Subklassifikation anhand der Mastzelllast und der Organbeteiligung: indolente systemische Mastozytose (ISM), smoldering systemische Mastozytose (SSM), aggressive systemische Mastozytose (ASM), systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL) [2]. B-Befunde weisen auf eine hohe Mastzelllast ohne Organschaden hin; C-Befunde weisen auf eine Organbeeinträchtigung hin, die eine zytoreduktive Therapie rechtfertigt [2]. Die Wahl zwischen Beobachtung, KIT-Inhibitoren (Midostaurin, Avapritinib) und allogener Stammzelltransplantation richtet sich nach dem Subtyp [2].

Ergänzende Hinweise zur Anwendung

Die basale Serumtryptase sollte im symptomfreien Intervall bestimmt werden und nicht während oder unmittelbar nach einer akuten Mastzellreaktion, da der akute Anstieg den Basalwert überlagert. Bei Anaphylaxie, insbesondere nach Hymenopterenstichen mit kardiovaskulärer Symptomatik und ohne Urtikaria, sollte an eine zugrunde liegende Mastozytose gedacht werden. Bei der SM-AHN wird die assoziierte hämatologische Neoplasie separat nach der jeweils gültigen Klassifikation diagnostiziert.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die ICC-Kriterien sind konsensusbasiert und wurden nicht als zusammengesetztes Modell mit c-Statistik validiert. Die Leistungsfähigkeit der einzelnen Kriterien wurde jedoch untersucht und ist für die Interpretation relevant.

KIT D816V wird bei >90 % der erwachsenen Patienten mit systemischer Mastozytose nachgewiesen [2], was das Mutationskriterium zum sensitivsten Minor-Kriterium macht. In einer Studie im US-amerikanischen Militärgesundheitssystem stieg die Zahl der molekularen KIT-D816V-Diagnosen nach Standardisierung der Testung von 24 auf 79 [3]. Hochsensitive Methoden wie die Digital-Droplet-PCR (ddPCR) verbessern die Nachweisrate, insbesondere bei niedriger Mastzelllast und niedriger Variantenallelfrequenz (VAF) [3].

Für die Serumtryptase als Minor-Kriterium gilt der Schwellenwert >20 ng/mL; in der Screeningstudie von McMurray et al. [3] hatte jedoch eine basale Serumtryptase von ≥11,5 ng/mL eine Sensitivität von 88,3 % für die indolente systemische Mastozytose, während der Schwellenwert >20 ng/mL sowohl eine niedrige Sensitivität als auch eine niedrige Spezifität aufwies und für keine ISM-Diagnose erforderlich war [3]. Dieselbe Studie fand, dass eine genotypstratifizierte Tryptasebewertung unter Berücksichtigung der hereditären α-Tryptasämie eine Sensitivität von 84,2 % und eine Spezifität von >90 % erreichte und damit der unberücksichtigten Tryptasemessung überlegen war [3]. Insgesamt verdoppelte sich die Zahl der SM-Diagnosen von 47 auf 94 nach Standardisierung von Screening und Diagnostik, bei niedrigerer mittlerer Tryptase und niedrigerer KIT-D816V-VAF der nach der Standardisierung diagnostizierten Patienten, was darauf hindeutet, dass standardisierte Kriterien frühere Diagnosen ermöglichen [3].

Die aberrante CD25-Expression ist spezifisch für die neoplastische Mastozytose, hat aber bei indolenter Erkrankung mit niedriger Mastzelllast eine geringere Sensitivität [2]. CD30 wurde in der ICC 2022 mit weniger validierten Daten ergänzt als CD25 und CD2 [2].

Einschränkungen

Das Tryptasekriterium setzt den Ausschluss einer hereditären α-Tryptasämie und einer myeloischen Neoplasie voraus. Die hereditäre α-Tryptasämie betrifft etwa 6 % der Bevölkerung und macht bis zu 90 % der Fälle mit erhöhter basaler Serumtryptase in der Allgemeinbevölkerung aus [2]. Bei Patienten mit systemischer Mastozytose ist die Prävalenz höher, 17-18 %, und eine gleichzeitige hereditäre α-Tryptasämie prädisponiert für eine schwerere Anaphylaxie, insbesondere bei Hymenopterengiftallergie [2]. Die sichere Anwendung des Tryptasekriteriums erfordert eine Tryptase-Genotypisierung (TPSAB1) und die Beurteilung einer möglichen gleichzeitigen myeloischen Neoplasie; andernfalls wird das Kriterium unbrauchbar und kann zu einer Fehldiagnose führen.

Eine Knochenmarkbiopsie ist erforderlich. Das Major-Kriterium und drei der vier Minor-Kriterien erfordern Knochenmarkmaterial. Die Kriterien können nicht allein anhand von peripherem Blut oder einer Hautbiopsie angewendet werden. Für die kutane Mastozytose typische Hautläsionen stützen den Verdacht, können die knochenmarkbasierten Kriterien aber nicht ersetzen.

ICC und WHO, 5. Auflage, unterscheiden sich in Details. Beide wurden 2022 veröffentlicht, jedoch mit subtilen Unterschieden bei der Subklassifikation und beim Umgang mit einzelnen Kriterien [2,4]. Die ICC hat das KIT-Mutationskriterium auf alle aktivierenden KIT-Mutationen erweitert und CD30 als aberranten Marker ergänzt, während die WHO-Klassifikation, 5. Auflage, diese Aspekte teilweise anders handhabt [2,4]. In der klinischen Arbeit sollte angegeben werden, welche Klassifikation angewendet wird.

Pädiatrische Mastozytose. Die Kriterien wurden erfolgreich für Erwachsene entwickelt. Kinder mit kutaner Mastozytose haben häufig Mutationen in Exon 8 oder 9 statt an Kodon 816, und die systemische Mastozytose ist im Kindesalter seltener [2].

Quellen

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200-1228. PMID: 35767897
2. Li JY, Ryder CB, Zhang H, et al. Review and Updates on Systemic Mastocytosis and Related Entities. Cancers. 2023;15(23):5626. PMID: 38067330
3. McMurray JC, Pacheco CS, Schornack BJ, et al. Standardized indolent systemic mastocytosis evaluations across a health care system: implications for screening accuracy. Blood. 2024;144(4):408-419. PMID: 38635793
4. Rets A, George TI. Diagnosing Systemic Mastocytosis: State of the Art. Int J Lab Hematol. 2026;48(3):551-560. PMID: 41058066