Internationaler Prognoseindex für das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (IPI und R-IPI)

Klinischer Hintergrund

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) zeigt eine große Heterogenität im Überleben, und Therapieentscheidungen bei Diagnosestellung, insbesondere die Wahl zwischen standardisierter Immunchemotherapie und intensivierten Regimen, erfordern eine strukturierte Risikobewertung. Das Ann-Arbor-Stadium, ursprünglich für das Hodgkin-Lymphom entwickelt, unterscheidet bei aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen nicht zuverlässig zwischen Patienten mit unterschiedlicher Langzeitprognose. Der International Prognostic Index (IPI) wurde gezielt entwickelt, um diese Lücke zu schließen, und ist seit 1993 das dominierende klinische Prognoseinstrument beim DLBCL. Mit der Einführung von Rituximab verschob sich das Überlebensmuster, was eine Überarbeitung der Gruppeneinteilung des Scores zum R-IPI begründete.

Berechnung des International Prognostic Index

Der IPI beruht auf fünf klinischen Variablen, die jeweils einen Punkt ergeben:

$$\text{IPI} = \mathbb{1}(\text{Alter} > 60) + \mathbb{1}(\text{Ann Arbor III/IV}) + \mathbb{1}(\text{ECOG} \geq 2) + \mathbb{1}(\text{LDH} > \text{obere Normgrenze}) + \mathbb{1}(\text{extranodale Lokalisationen} > 1)$$

Dabei ist $\mathbb{1}(\cdot)$ eine Indikatorfunktion, die 1 ergibt, wenn die Bedingung erfüllt ist, und sonst 0. Der Score reicht somit von 0 bis 5.

In der Originalstudie (International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project) wurden 2031 erwachsene Patienten mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom analysiert, die von 1982 bis 1987 mit einer doxorubicinhaltigen Kombinationschemotherapie an 16 Institutionen in den USA, in Europa und in Kanada behandelt worden waren [1]. Das Modell wurde durch schrittweise Regression anhand des Gesamtüberlebens und des rezidivfreien Überlebens abgeleitet. Die fünf Faktoren blieben unabhängig signifikant und bildeten vier Risikogruppen mit einem 5-Jahres-Überleben von 73, 51, 43 beziehungsweise 26 Prozent.

Der R-IPI ordnet dieselben fünf Faktoren auf drei prognostische Gruppen um, ohne Variablen hinzuzufügen oder zu entfernen. Die Gruppen sind: sehr gute Prognose (0 Punkte), gute Prognose (1 bis 2 Punkte) und schlechte Prognose (3 bis 5 Punkte). Die Revision wurde von Sehn et al. als retrospektive Analyse von DLBCL-Patienten publiziert, die in British Columbia mit R-CHOP behandelt worden waren [2]. In dieser Kohorte identifizierte der R-IPI drei klar getrennte Gruppen mit einem progressionsfreien 4-Jahres-Überleben von 94, 80 beziehungsweise 53 Prozent und einem entsprechenden Gesamtüberleben von 94, 79 beziehungsweise 55 Prozent. Eine wichtige Beobachtung war, dass der IPI in der Rituximab-Ära keine Gruppe mit einem Überleben unter 50 Prozent mehr identifizierte, was die neue Einteilung begründete.

Interpretation in der Praxis

Der Rechner gibt sowohl die IPI- als auch die R-IPI-Gruppen aus. Bei rituximabbasierter Behandlung ist der R-IPI die klinisch relevantere Einteilung, da er die Ergebnisse der modernen Praxis besser abbildet.

Für den IPI gilt die klassische Einteilung in vier Gruppen: niedrig (0-1), niedrig-intermediär (2), hoch-intermediär (3) und hoch (4-5). Diese Einteilung ist am relevantesten für Patienten, die ohne Rituximab behandelt wurden, sowie für historische Kohorten. In der modernen Praxis fasst der R-IPI die vier Gruppen zu drei zusammen, wodurch der Anteil der Patienten in den Mittelkategorien sinkt, in denen die Entscheidung schwierig wird.

Die LDH wird relativ zur oberen Normgrenze des jeweiligen Labors bewertet. Das Stadium wird nach Ann Arbor bestimmt, in der heutigen Praxis üblicherweise mit PET-CT im Rahmen der Lugano-Klassifikation (2014).

Validierung und Leistungsfähigkeit

In einer großen Vergleichsstudie von Ruppert et al. wurden IPI, R-IPI und NCCN-IPI bei 2124 DLBCL-Patienten ausgewertet, die in sieben multizentrischen randomisierten Studien mit R-CHOP behandelt worden waren [3]. Der C-Index für das Gesamtüberleben betrug 0,626 für den IPI, 0,590 für den R-IPI und 0,632 für den NCCN-IPI. Der R-IPI schnitt in dieser Kohorte somit schlechter ab als sowohl der IPI als auch der NCCN-IPI, obwohl er für die Rituximab-Ära entwickelt wurde. Keiner der klinischen Risikoscores identifizierte eine Subgruppe mit einem Langzeitüberleben deutlich unter 50 Prozent.

Eine dänische bevölkerungsbasierte Validierung von Jelicic et al. umfasste 5126 DLBCL-Patienten, die zwischen 2000 und 2021 mit R-CHOP behandelt worden waren [4]. Hier hatte der NCCN-IPI die höchste Diskrimination (C-Index 0,693), während der R-IPI eine schlechtere Anpassungsgüte, Diskrimination und Kalibrierung zeigte, was die Autoren darauf zurückführten, dass das Modell nur drei Risikogruppen hat und das Alter in seiner Gruppeneinteilung nicht als unabhängigen Risikofaktor enthält. In der thailändischen externen Validierung von Warnnissorn et al. (292 Patienten) lag der C-Index für den NCCN-IPI bei 0,622, für den IPI bei 0,610 und für den R-IPI bei 0,600, ohne statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Modellen [5]. Die Kalibrierungsplots für NCCN-IPI und R-IPI zeigten eine gute Übereinstimmung, während der IPI eine Fehlkalibrierung aufwies.

Zusammenfassend: IPI und R-IPI behalten in der Rituximab-Ära ihren prognostischen Wert, die Diskrimination ist jedoch mäßig (C-Index um 0,60 bis 0,63), und keiner von beiden identifiziert eine Hochrisikogruppe mit einem Überleben unter 50 Prozent. Der NCCN-IPI, eine Weiterentwicklung derselben fünf Faktoren mit feinerer Alters- und LDH-Kategorisierung sowie spezifischen extranodalen Lokalisationen, schneidet durchweg besser ab [6].

Einschränkungen

IPI und R-IPI gelten für Patienten mit neu diagnostiziertem De-novo-DLBCL. Sie sind nicht validiert für andere aggressive B-Zell-Lymphome wie das Burkitt-Lymphom, das Mantelzell-Lymphom oder transformierte Lymphome und sollten nicht beim primären ZNS-Lymphom angewendet werden.

Die Modelle wurden in der Prä-Rituximab-Ära (IPI) beziehungsweise der frühen Rituximab-Ära (R-IPI) entwickelt und bilden die Effekte neuerer Behandlungsmodalitäten wie der CAR-T-Zell-Therapie, bispezifischer Antikörper oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugate nicht ab. Das ist besonders bei der Interpretation der Ergebnisse von Patienten mit früher Progression oder refraktärer Erkrankung relevant.

Eine wesentliche Einschränkung ist, dass IPI und R-IPI die molekulare Heterogenität nicht berücksichtigen. Der Cell-of-origin-Subtyp des DLBCL (GCB gegenüber ABC), MYC- und BCL2-Rearrangements (Double-Hit/Triple-Hit) und weitere genetische Marker haben einen starken unabhängigen prognostischen Wert, der von den klinischen Variablen nicht erfasst wird [3,4]. Zwei Patienten mit identischem IPI-Score können ein grundlegend unterschiedliches biologisches Risiko haben. Versuche, molekulare Variablen in prognostische Modelle zu integrieren, laufen, aber keines hat den IPI bislang in der klinischen Routine ersetzt. Die Einordnung der Lymphome mit MYC- und BCL2-Rearrangements wurde in der WHO-Klassifikation 2022 (5. Auflage) und der International Consensus Classification (ICC) 2022 neu gefasst.

Die Dreiteilung des R-IPI führt dazu, dass fast die Hälfte der Patienten in der Mittelgruppe („gute Prognose“) landet, in der die individuelle Prognose am schwierigsten abzuschätzen ist. Dies ist eine bekannte Schwäche im Vergleich zu den vier Gruppen des IPI und den vier Gruppen des NCCN-IPI.

Quellen

1. International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1993. PMID: 8141877
2. Sehn LH et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007. PMID: 17105812
3. Ruppert AS et al. International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI. Blood. 2020. PMID: 32232482
4. Jelicic J et al. Prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a population-based comparison and validation study of multiple models. Blood Cancer J. 2023. PMID: 37833260
5. Warnnissorn N et al. External validation and comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP to predict 2-year progression-free survival. Hematology. 2022. PMID: 36413354
6. Zhou Z et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood. 2014. PMID: 24264230