Immunvermittelte Nebenwirkungen mit pulmonaler Toxizität: Pneumonitis

Klinischer Hintergrund

Die Pneumonitis gehört zu den schwersten immunvermittelten Nebenwirkungen einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und ist in dieser Patientengruppe die häufigste Ursache behandlungsbedingter Todesfälle. Anders als die meisten anderen immunvermittelten Nebenwirkungen kann sich die Pneumonitis rasch von asymptomatischen radiologischen Befunden zu lebensbedrohlicher Atemnot entwickeln, und die Symptome sind unspezifisch: Husten, Dyspnoe, gelegentlich Fieber. Ohne strukturierte Graduierung bleibt die Entscheidung, die Therapie zu pausieren, Kortikosteroide zu beginnen und die Immuntherapie gegebenenfalls zu beenden, subjektiv und verzögert.

Die CTCAE-Graduierung (Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0) liefert eine gemeinsame Terminologie zur Klassifikation des Schweregrads und verknüpft jeden Grad mit einer empfohlenen Maßnahme. Sie ist kein Risikoprädiktionsmodell, sondern eine Toxizitätsklassifikation, die während der Behandlung fortlaufend eingesetzt wird, um das Vorgehen in Echtzeit zu steuern.

Berechnung des CTCAE-Grads bei immunvermittelter Pneumonitis

Die Graduierung beruht auf einer einzigen klinischen Beurteilung der Symptome und der funktionellen Einschränkung des Patienten, ergänzt durch radiologische Befunde in der Thoraxbildgebung:

$$\text{Grad} = \begin{cases} 0 & \text{keine radiologischen oder klinischen Zeichen einer Pneumonitis} \ 1 & \text{asymptomatisch; nur radiologische Veränderungen} \ 2 & \text{symptomatisch; medizinische Intervention indiziert; Einschränkung instrumenteller Aktivitäten des täglichen Lebens} \ 3 & \text{schwere Symptome; Einschränkung der Selbstversorgung im Alltag; Sauerstoff indiziert} \ 4 & \text{lebensbedrohliche Beeinträchtigung der Atmung; dringliche Intervention indiziert (z. B. Intubation)} \end{cases}$$

Die Graduierung leitet sich aus CTCAE v5.0 ab, das 2017 vom National Cancer Institute veröffentlicht wurde und frühere Versionen ersetzt. Anders als ein Prädiktionsmodell hat die Graduierung keine Derivationskohorte im herkömmlichen Sinn; sie ist eine konsensbasierte Klassifikation, die sich durch ihre klinische Anwendung in der Toxizitätserfassung klinischer Studien und in der Versorgungsrealität bewährt hat. In CTCAE v5.0 ist darüber hinaus ein Grad 5 (Tod) definiert.

Die ASCO-Leitlinie, die die Grundlage dieses Rechners bildet, beruht auf einer systematischen Literaturübersicht von 175 Studien, die von 2017 bis 2021 veröffentlicht wurden; die Empfehlungen stützen sich wegen fehlender hochwertiger Evidenz auf Expertenkonsens [1]. Die Leitlinie nennt allgemeine Grundsätze: Grad 1 bedeutet Fortführung der Therapie bei engmaschiger Überwachung, Grad 2 rechtfertigt eine Pause und gegebenenfalls Kortikosteroide, Grad 3 erfordert eine Pause und hochdosierte Kortikosteroide, und Grad 4 bedeutet in der Regel ein dauerhaftes Absetzen [1].

Interpretation in der Praxis

Die Kortikosteroide sollten gemäß ASCO-Leitlinie über mindestens 4 bis 6 Wochen ausgeschlichen werden [1]. Eine chinesische retrospektive Studie mit 42 Patienten mit Checkpoint-Inhibitor-induzierter Pneumonitis fand eine mediane Glukokortikoid-Behandlungsdauer von 42,5 Tagen (Spanne 15 bis 89) und zeigte, dass die Dauer von Dosen ≥30 mg/Tag Prednisonäquivalent signifikant mit opportunistischen Infektionen assoziiert war, nicht mit einer refraktären Pneumonitis [2]. Drei von 42 Patienten (7,1 %) verstarben an Infektionen unter der Steroidtherapie, während keiner an einer unkontrollierten Pneumonitis verstarb [2]. Dies spricht dafür, dass ein Ausschleichen auf <30 mg/Tag, sobald ein klinischer Effekt erreicht ist, zentral ist und dass bei längerer Hochdosistherapie eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii erwogen werden sollte.

Bei Grad 2 und höher sollte vor Beginn bzw. Intensivierung der Immunsuppression eine Infektion ausgeschlossen werden (Erreger- und Atemwegsdiagnostik, gegebenenfalls Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage), da sich die radiologischen Bilder von Pneumonitis und Infektion überlappen. Häufige radiologische Muster der Checkpoint-Inhibitor-Pneumonitis sind das Muster einer organisierenden Pneumonie (COP), einer unspezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP), einer Hypersensitivitätspneumonitis sowie ein ARDS-Muster.

Validierung und Güte

Die CTCAE-Graduierung ist kein statistisches Modell und besitzt daher weder eine C-Statistik noch Kalibrierungsmaße im herkömmlichen Sinn. Ihre klinische Güte lässt sich stattdessen daran beurteilen, wie gut der Grad in Kohorten aus der Versorgungsrealität mit dem Outcome korreliert.

In einer retrospektiven Studie aus sechs Zentren in North Carolina mit 315 Lungenkrebspatienten, die überwiegend mit Nivolumab (76,5 %) oder Pembrolizumab (22 %) behandelt wurden, betrug die Inzidenz der Pneumonitis 9,5 %, mit einer medianen Zeit bis zur Diagnose von 52,5 Tagen [3]. Bei den Patienten mit Pneumonitis hatte die Mehrzahl einen hohen Schweregrad, und acht Patienten (27 % derjenigen mit Pneumonitis) verstarben unter laufender Therapie [3]. Der hohe Anteil schwerer Fälle in dieser Kohorte spiegelt wahrscheinlich eine Selektionsverzerrung zugunsten schwererer Fälle wider, die an Pneumologen überwiesen werden, unterstreicht aber, dass die Pneumonitis in der Versorgungsrealität häufiger und schwerer verläuft, als es die Daten aus klinischen Studien (3 bis 5 %) vermuten lassen [4].

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2025 mit 28 Studien und insgesamt 1.075 Patienten mit Checkpoint-Inhibitor-induzierter Pneumonitis sowie 7.455 Kontrollen identifizierte 20 unabhängige Risikofaktoren [5]. Die stärksten Prädiktoren waren vorbestehende interstitielle Lungenveränderungen (OR 8,30), pulmonale Fibrose oder interstitielle Lungenerkrankung (OR 6,03), COPD (OR 6,03), PD-1-Inhibitoren im Vergleich zu PD-L1-Inhibitoren (OR 3,10) und eine PD-L1-Expression ≥50 % (OR 3,59) [5]. Eine frühere Strahlentherapie des Thorax verdoppelte das Risiko (OR 2,12) [5]. Diese Risikofaktoren sind nicht Bestandteil der CTCAE-Graduierung, sollten aber bei der Beurteilung berücksichtigt werden, ob bei einem Patienten mit erhöhtem Ausgangsrisiko eine radiologische Veränderung vorliegt.

Einschränkungen

Die CTCAE-Graduierung ist symptombasiert und erfasst die zugrunde liegende Pathophysiologie nicht. Ein Patient mit Grad 1 kann sich innerhalb weniger Tage rasch auf Grad 3 oder 4 verschlechtern; die Graduierung ist daher eine Momentaufnahme, die wiederholt beurteilt werden muss. Der asymptomatische Grad-1-Befund ist zudem schwer von anderen Ursachen für Milchglastrübungen abzugrenzen, etwa Infektion, Arzneimitteltoxizität, Strahlenpneumonitis oder Tumorprogress; die Diagnose einer Checkpoint-Inhibitor-induzierten Pneumonitis ist deshalb eine Ausschlussdiagnose [2].

Die Graduierung gilt nicht für Pneumonitiden anderer Ursache, beispielsweise eine Strahlenpneumonitis ohne gleichzeitigen Checkpoint-Inhibitor, und sie unterscheidet nicht zwischen einer Checkpoint-Inhibitor-induzierten Pneumonitis und einer Pneumonitis unter Kombinationstherapie, an der weitere Arzneimittel beteiligt sind. Bei der Kombination zweier Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Ipilimumab plus Nivolumab) ist die Inzidenz höher (etwa 10 % gegenüber 3 % bei Monotherapie), und die Symptome können früher auftreten [4].

Ein praktischer Fallstrick ist es, den Begriff „medizinische Intervention indiziert“ bei Grad 2 mit dem alleinigen Beginn einer Antibiotikatherapie zu verwechseln. Grad 2 rechtfertigt spezifisch die Erwägung systemischer Kortikosteroide und eine Pause der Immuntherapie, nicht allein eine symptomatische Behandlung. Eine weitere häufige Fehlanwendung besteht darin, Grad-1-Befunde ohne CT-Kontrolle passieren zu lassen, wodurch eine rasche Verschlechterung möglicherweise verspätet erkannt wird.

Eine erneute Exposition (Rechallenge) nach Erholung von einer Pneumonitis ist möglich, birgt aber ein Rezidivrisiko. In der chinesischen Kohorte wurden 12 Patienten erneut exponiert, von denen 6 eine rezidivierende Pneumonitis entwickelten, teilweise mit höherem Grad als bei der ersten Episode [2]. Die Rezidive waren jedoch in allen Fällen mit Kortikosteroiden behandelbar [2].

Schwedischer Kontext

Die schwedische Praxis folgt im Wesentlichen den internationalen Leitlinien (ASCO, ESMO, NCCN) zur Graduierung und Behandlung der Checkpoint-Inhibitor-induzierten Pneumonitis. Hervorzuheben ist, dass die schwedischen Krebszentren in der Regel etablierte Kooperationsabläufe mit der Pneumologie für den Umgang mit immunvermittelter Lungentoxizität haben und dass Thoraxmediziner häufig bereits bei Grad 1 hinzugezogen werden, um Differenzialdiagnostik und Verlaufskontrolle sicherzustellen. Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii bei längerer Steroidtherapie (≥20 mg Prednisonäquivalent über mehr als 4 Wochen) ist etablierte schwedische Praxis und sollte bei der Behandlung einer Pneumonitis von Grad 2 bis 4 nicht übersehen werden.

Quellen

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073-4126. PMID: 34724392
2. Wang H, Zhao Y, Zhang X, et al. Clinical characteristics and management of immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis: A single-institution retrospective study. Cancer Med. 2021;10(1):188-198. PMID: 33211395
3. Atchley WT, Alvarez C, Saxena-Beem S, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Pneumonitis in Lung Cancer: Real-World Incidence, Risk Factors, and Management Practices Across Six Health Care Centers in North Carolina. Chest. 2021;160(2):731-742. PMID: 33621599
4. Lin MX, Zang D, Liu CG, et al. Immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis: research advances in prediction and management. Front Immunol. 2024;15:454094. PMID: 38426102
5. Zhou X, Xu Y, Ying Y, et al. Risk factors for checkpoint inhibitor pneumonitis in lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2025;16:480569. PMID: 40469302