MALT Lymphoma Prognostic Index (MALT-IPI)

Klinischer Hintergrund

Das extranodale Marginalzonenlymphom (MALT-Lymphom) ist ein heterogenes indolentes B-Zell-Lymphom mit im Allgemeinen guter Prognose, wobei eine Untergruppe von Patienten einen aggressiveren Verlauf mit frühen Rezidiven und verkürztem Überleben aufweist. Vor der Veröffentlichung des MALT-IPI im Jahr 2017 gab es für diese Patientengruppe keinen etablierten krankheitsspezifischen prognostischen Index. Die verfügbaren generischen Lymphom-Indizes (International Prognostic Index, IPI) waren für aggressive Lymphome entwickelt und für indolente MALT-Lymphome nicht validiert, wodurch die Risikostratifizierung bei therapeutischen Entscheidungen unsicher war [1].

Der MALT-IPI schließt diese Lücke, indem er mit drei leicht verfügbaren klinischen Variablen Patienten mit erhöhtem Risiko für ein ungünstigeres Ergebnis identifiziert. Das Instrument dient in erster Linie der Entscheidung, ob bei einem Patienten mit neu diagnostiziertem MALT-Lymphom eine intensivere systemische Therapie angeboten oder die Teilnahme an einer klinischen Studie erwogen werden sollte, anstelle einer deeskalierten oder lokalen Strategie.

Berechnung des MALT Lymphoma Prognostic Index

Der MALT-IPI ist die Summe von drei binären Variablen mit jeweils 0 oder 1 Punkt:

$$\text{MALT-IPI} = \mathbb{1}(\text{Alter} \geq 70) + \mathbb{1}(\text{Ann-Arbor-Stadium III oder IV}) + \mathbb{1}(\text{LDH} > \text{obere Normgrenze})$$

Die Gesamtpunktzahl von 0 bis 3 ergibt drei Risikogruppen: niedriges Risiko (0 Punkte), intermediäres Risiko (1 Punkt) und hohes Risiko (2 bis 3 Punkte).

Die Ableitungskohorte bestand aus 401 Patienten mit neu diagnostiziertem MALT-Lymphom, die in der internationalen IELSG-19-Studie prospektiv randomisiert eine Behandlung mit Chlorambucil, Rituximab oder der Kombination beider erhielten [1]. Das Medianalter betrug etwa 60 Jahre, und alle Patienten erhielten eine systemische Therapie. In einer schrittweisen Cox-Regression behielten drei Variablen eine unabhängige prognostische Signifikanz für das ereignisfreie Überleben (EFS): Alter ≥70 Jahre (HR 1,72; 95-%-KI 1,26-2,33), Ann-Arbor-Stadium III/IV (HR 1,79; 95-%-KI 1,35-2,38) und erhöhte LDH (HR 1,87; 95-%-KI 1,27-2,77) [1].

Interpretation in der Praxis

Ein Patient mit hohem Risiko nach MALT-IPI hatte eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 24 Monaten eine frühe Progression (POD24) zu entwickeln, die wiederum mit einem deutlich verschlechterten 10-Jahres-Überleben assoziiert ist: 64 % bzw. 48 % in der Trainings- und der Validierungskohorte, verglichen mit 85 % bzw. 71 % bei Patienten ohne frühe Progression [3]. Dies unterstreicht, dass die Hochrisikogruppe im frühen Verlauf mit erhöhter Wachsamkeit nachverfolgt werden sollte.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der MALT-IPI wurde extern an 633 Patienten aus drei unabhängigen Kohorten mit MALT-Lymphom validiert und trennte die Risikogruppen signifikant, nicht nur für das EFS, sondern auch für das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben und das krankheitsspezifische Überleben [1]. Der prognostische Nutzen blieb sowohl bei gastrischen als auch bei extragastrischen Lymphomen und in jedem Behandlungsarm der IELSG-19 erhalten [1].

In einer vergleichenden Studie von Alderuccio et al. (2022) wurde der MALT-IPI mit einer überarbeiteten Version, dem Revised MALT-IPI, verglichen, der in einer Kohorte von 397 Patienten der University of Miami entwickelt und in zwei unabhängigen Kohorten (Iowa/Mayo, n = 297, und IELSG-19, n = 400) validiert wurde [2]. Der Revised MALT-IPI ergänzt die Variable multiple mukosale Ausbreitung (zwei oder mehr extranodale Lokalisationen, 2 Punkte) und senkt die Altersgrenze auf >60 Jahre; in der Trainingskohorte ergab er einen etwas niedrigeren AIC und eine etwas höhere c-Statistik als der ursprüngliche MALT-IPI [2]. Die überarbeitete Version definiert vier Risikogruppen (0, 1, 2, 3+ Punkte) und identifizierte konsistenter eine Hochrisikogruppe mit früher Progression [2]. Der ursprüngliche MALT-IPI behielt jedoch seine klinische Relevanz, und die Unterschiede in der Trennschärfe waren gering; in beiden externen Validierungskohorten schnitten beide Indizes gut bei der Abgrenzung von Patienten mit unterschiedlichem Verlauf ab [2].

Eine Validierung des Zusammenhangs zwischen MALT-IPI und POD24, basierend auf den Daten der IELSG-19 sowie einer unabhängigen Validierungskohorte von 287 systemisch behandelten Patienten, zeigte, dass ein Hochrisiko-MALT-IPI signifikant mit früher Progression assoziiert war (P = 0,006) und dass eine frühe Progression mit einem deutlich verschlechterten 10-Jahres-Überleben einherging [3].

Einschränkungen

Der MALT-IPI wurde aus Daten von Patienten abgeleitet, die in der IELSG-19 eine systemische Therapie erhielten, und alle Patienten der Ableitungskohorte wurden entweder mit Chlorambucil, Rituximab oder der Kombination behandelt [1]. Er ist nicht formal validiert für Patienten, die primär nur mit lokaler Strahlentherapie oder Watch-and-wait behandelt werden, auch wenn die Mehrzahl der lokalisierten MALT-Lymphome in der klinischen Praxis lokal behandelt wird. Bei einem H.-pylori-positiven gastrischen MALT-Lymphom im lokalisierten Stadium ist die Eradikationstherapie die Erstlinienbehandlung, und der MALT-IPI ersetzt diese Entscheidung nicht.

Die Altersgrenze ≥70 Jahre wurde von Alderuccio et al. infrage gestellt, die in einer SEER-basierten Analyse und in ihrer eigenen Kohorte feststellten, dass ein Alter >60 Jahre ein unabhängiger prognostischer Faktor war und dass die Altersgrenze >60 Jahre in anderen Lymphom-Indizes verwendet wird [2]. Das überarbeitete Modell enthält zudem die multiple mukosale Ausbreitung, die vom ursprünglichen MALT-IPI nicht erfasst wird [2]. Dennoch ist der ursprüngliche MALT-IPI am breitesten validiert und der Index, auf den in internationalen Leitlinien Bezug genommen wird.

Der MALT-IPI berücksichtigt weder die anatomische Lokalisation noch Mikromilieufaktoren oder molekulare Marker. MALT-Lymphome in verschiedenen Organen (Magen, Augenadnexe, Lunge, Schilddrüse, Haut) unterscheiden sich in ihrem biologischen Verhalten und im Ansprechen auf die Eradikationsbehandlung einer zugrunde liegenden Infektion, was der Index nicht abbildet. Bei Verdacht auf ein frühes Rezidiv, insbesondere bei Hinweisen auf eine histologische Transformation, sollte unabhängig vom MALT-IPI-Wert eine erneute Biopsie erwogen werden [3].

Das Instrument wurde nicht für das nodale Marginalzonenlymphom oder das splenische Marginalzonenlymphom entwickelt und sollte auf diese Entitäten nicht angewendet werden.

Quellen

1. Thieblemont C, Cascione L, Conconi A et al. A MALT lymphoma prognostic index. Blood 2017;130(12):1409-17. PMID: 28720586
2. Alderuccio JP, Reis IM, Habermann TM et al. Revised MALT-IPI: A new predictive model that identifies high-risk patients with extranodal marginal zone lymphoma. Am J Hematol 2022;97(12):1529-37. PMID: 36057138
3. Conconi A, Thieblemont C, Cascione L et al. Early progression of disease predicts shorter survival in patients with mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma receiving systemic treatment. Haematologica 2020;105(11):2592-7. PMID: 33131248