Modifizierter prädiktiver Asthma-Index (mAPI)

Klinischer Hintergrund

Vorherzusagen, welche Kleinkinder mit rezidivierendem Giemen eine persistierende Asthmaerkrankung entwickeln und bei welchen die Symptome verschwinden werden, ist eines der schwierigsten Probleme der pädiatrischen Pneumologie. Bis zur Hälfte aller Kinder haben im Vorschulalter mindestens eine Episode mit Giemen, aber nur eine Minderheit entwickelt ein Asthma, das bis ins Schulalter fortbesteht. Die klinische Entscheidung, bei der der modifizierte Asthma Predictive Index (mAPI) hilft, ist, ob ein Kind mit rezidivierendem Giemen eine vorbeugende inhalative Steroidtherapie erhalten oder ob man abwarten kann, bis die Symptome verschwinden. Der Index wurde entwickelt, weil der ursprüngliche API eine zu geringe Spezifität hatte und teilweise auf subjektiven Kriterien wie der bei Kleinkindern schwer zu diagnostizierenden allergischen Rhinitis beruhte.

Berechnung des modifizierten Asthma Predictive Index

Der mAPI beruht auf einem primären und einem sekundären Schwellenkriterium. Das primäre Kriterium ist erfüllt, wenn das Kind im vergangenen Jahr $\geq 4$ Episoden mit Giemen hatte, davon mindestens eine ärztlich bestätigte. Das sekundäre Kriterium erfordert mindestens ein Majorkriterium oder mindestens zwei Minorkriterien.

$$\text{mAPI positiv} \iff W \land \bigl(M \geq 1 \lor m \geq 2\bigr)$$

wobei $W$ das erfüllte primäre Kriterium, $M$ die Anzahl der erfüllten Majorkriterien und $m$ die Anzahl der erfüllten Minorkriterien bezeichnet.

Majorkriterien (davon wird $\geq 1$ benötigt):

• Elternteil mit Asthma
• Ärztlich diagnostizierte atopische Dermatitis (Ekzem)
• Allergische Sensibilisierung gegen $\geq 1$ Aeroallergen (nachgewiesen durch Hautpricktest oder spezifisches IgE $\geq 0{,}35\text{ kU}_A/\text{L}$)

Minorkriterien (davon werden $\geq 2$ benötigt):

• Allergische Sensibilisierung gegen Milch, Ei oder Erdnuss
• Episoden mit Giemen unabhängig von Erkältungen
• Bluteosinophilie $\geq 4,$

Der mAPI ist eine Modifikation des ursprünglichen Asthma Predictive Index (API), der aus der Tucson Children's Respiratory Study abgeleitet wurde, einer unselektierten Kohorte von 1.246 Kindern [2]. Der ursprüngliche API verwendete die ärztlich diagnostizierte allergische Rhinitis als Minorkriterium, ein Kriterium, das bei Vorschulkindern schwer zuverlässig zu diagnostizieren ist. Beim mAPI wurde dieses durch die quantifizierbare Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene ersetzt, und die Sensibilisierung gegen Aeroallergene wurde als Majorkriterium hinzugefügt [3].

Die Ableitungskohorte des mAPI bestand aus 285 Kindern im Alter von 2 bis 3 Jahren mit rezidivierendem Giemen, die auf der Grundlage eines positiven mAPI in die PEAK-Studie (Prevention of Early Asthma in Kids) rekrutiert wurden [1]. In dieser Kohorte waren 60,7 % gegen mindestens ein Allergen sensibilisiert, und Jungen waren signifikant häufiger gegen Aeroallergene sensibilisiert, hatten eine Eosinophilie $\geq 4,$ und ein Gesamt-IgE $>100\text{ IU/mL}$ [1]. Die PEAK-Studie zeigte, dass Kinder mit positivem mAPI, die mit inhalativen Steroiden behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo weniger Exazerbationen, einen geringeren Bedarf an Dauermedikation (Controller) und mehr symptomfreie Tage hatten [3]. Auf dieser Grundlage empfahlen die NAEPP-Leitlinien (National Asthma Education and Prevention Program, USA) von 2007, dass Kinder von der Geburt bis zum Alter von 4 Jahren mit positivem mAPI eine langwirksame Dauermedikation (Controller) erhalten sollten [3].

Interpretation in der Praxis

Der mAPI ist in erster Linie ein Instrument, um Kinder zu identifizieren, bei denen die Wahrscheinlichkeit für ein persistierendes Asthma so hoch ist, dass eine vorbeugende Behandlung gerechtfertigt ist, und weniger, um Asthma auszuschließen. Es gibt keine kontinuierliche Punkteskala, der Index ist binär: positiv oder negativ.

Der entscheidende Punkt ist, dass ein negativer mAPI keinen ausreichend starken negativen prädiktiven Wert hat, um Asthma sicher auszuschließen. Die klinische Beurteilung von Schweregrad und Alltagsbeeinträchtigung der Symptome bleibt unabhängig vom Indexergebnis maßgeblich.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der mAPI wurde post hoc in der COAST-Kohorte (Childhood Origins of ASThma) evaluiert, einer Hochrisikokohorte mit 289 Neugeborenen, bei denen mindestens ein Elternteil eine respiratorische Allergie und/oder Asthma hatte [3]. Die Kinder wurden von der Geburt an beobachtet, und der mAPI wurde aus den im 1., 2. und 3. Lebensjahr erhobenen Daten berechnet, um Asthma im Alter von 6, 8 und 11 Jahren vorherzusagen.

In der COAST-Kohorte schnitt der mAPI bei der Vorhersage von Asthma nach einem positiven Ergebnis gut ab. Die positive Likelihood Ratio (LR+) betrug 21 für Asthma im Alter von 6 Jahren, 55 im Alter von 8 Jahren und 19 im Alter von 11 Jahren, jeweils auf Grundlage der Daten im Alter von 3 Jahren [3]. Dies war deutlich besser als beim ursprünglichen API, der für dieselben Altersstufen eine LR+ von 7,4, 4,9 beziehungsweise 3,8 hatte [3]. Ein positiver mAPI erhöhte die Wahrscheinlichkeit für Asthma im Alter von 6 Jahren von 30 % (Prätestwahrscheinlichkeit in einer Hochrisikopopulation) auf 90 % nach dem Test [3]. In einer theoretischen unselektierten Population mit einer Prätestwahrscheinlichkeit von 11 % lag die Posttestwahrscheinlichkeit nach einem positiven mAPI bei 72 % [3].

Dagegen schnitt der mAPI beim Ausschluss von Asthma bei negativem Test schwach ab. Die LR− lag je nach Alter bei der Vorhersage zwischen 0,82 und 0,90, alle Werte deutlich über 0,5, was bedeutet, dass ein negatives Ergebnis die Wahrscheinlichkeit für zukünftiges Asthma nicht klinisch bedeutsam verringert [3]. Ein negativer mAPI senkte die Posttestwahrscheinlichkeit in der Hochrisikopopulation lediglich von 30 % auf 26 % [3].

Eine externe Validierung des ursprünglichen API (nicht des mAPI im Besonderen) wurde in einer chilenischen Geburtskohorte mit 307 Kindern durchgeführt, die bis zum Alter von 30 Monaten beobachtet wurden [4]. Ein positiver API war mit ärztlich diagnostiziertem Asthma assoziiert, mit einer adjustierten Odds Ratio von 5,7 (95 %-KI 2,6-12,3) [4]. Die Sensitivität betrug 48 %, die Spezifität 92 %, der positive prädiktive Wert 61 % und der negative prädiktive Wert 88 % [4]. Eine koreanische Querschnittsstudie mit 916 Vorschulkindern fand für den API eine Sensitivität von 72 % und eine Spezifität von 82 %, jedoch mit einem niedrigen positiven prädiktiven Wert (14 %) aufgrund der niedrigen Prätestwahrscheinlichkeit in dieser Population [4].

Limitationen

Der mAPI gilt für Kinder bis zum Alter von 3 Jahren mit rezidivierendem Giemen. Er ist nicht für ältere Kinder vorgesehen, bei denen die Asthmadiagnose direkt mittels Spirometrie und Reversibilitätstestung gestellt wird.

Die wichtigste Limitation ist der schwache negative prädiktive Wert. Ein negativer mAPI schließt Asthma nicht aus, und eine LR− über 0,5 in allen Validierungspopulationen bedeutet, dass der Index nicht dazu verwendet werden kann, bei einem Kind mit deutlichen Symptomen beruhigt mit der Behandlung abzuwarten [3].

Die Ableitungskohorte (PEAK) und die Validierungskohorte (COAST) bestanden aus Kindern mit hoher atopischer Belastung [1,3]. In einer unselektierten Population mit niedrigerer Prätestwahrscheinlichkeit ist der positive prädiktive Wert niedriger, wenn auch weiterhin klinisch nutzbar. Der Index wurde nicht im gleichen Umfang wie der ursprüngliche API in breiteren Populationen mit unterschiedlicher Ethnizität und unterschiedlichem sozioökonomischem Status validiert.

Die Anforderung von $\geq 4$ Episoden mit Giemen innerhalb eines Jahres, davon mindestens eine ärztlich bestätigte, bedeutet eine Verzögerung der Beurteilung, da das Kind einen vollständigen Versorgungsprozess durchlaufen haben muss, bevor der Index berechnet werden kann. Chang et al. testeten eine Modifikation mit $\geq 2$ Episoden (m₂API), stellten aber fest, dass dies den positiven prädiktiven Wert senkte, ohne den negativen zu verbessern, weshalb der ursprüngliche Schwellenwert von $\geq 4$ weiterhin empfohlen wird [3].

Die Sensibilisierungskriterien erfordern Zugang zu Hautpricktest oder spezifischem IgE, was in der ambulanten Versorgung nicht immer Routine ist. Ohne diese Untersuchungen können weder das Majorkriterium für Aeroallergene noch das Minorkriterium für Nahrungsmittelallergene beurteilt werden, und der Index kann nicht vollständig berechnet werden.

Bei atypischem Verlauf des rezidivierenden Giemens im Kleinkindalter sollten zudem andere Ursachen bedacht werden, etwa eine Fremdkörperaspiration, eine Tracheobronchomalazie, eine Mukoviszidose oder ein gastroösophagealer Reflux. Auch unter einer begonnenen inhalativen Steroidtherapie sollten Ansprechen und fortbestehende Indikation regelmäßig überprüft werden.

Quellen

1. Guilbert TW et al. Atopic characteristics of children with recurrent wheezing at high risk for the development of childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2004. PMID: 15577824
2. Castro-Rodríguez JA et al. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000. PMID: 11029352
3. Chang TS et al. Evaluation of the modified asthma predictive index in high-risk preschool children. J Allergy Clin Immunol Pract 2013. PMID: 24187656
4. Castro-Rodriguez JA et al. The asthma predictive index as a surrogate diagnostic tool in preschoolers: analysis of a longitudinal birth cohort. Pediatr Pulmonol 2021. PMID: 34320686