Mekhail-Erweiterung des Motzer-Scores

Klinischer Hintergrund

Beim metastasierten Nierenzellkarzinom ist das Überleben sehr variabel, und die Therapieoptionen haben sich rasch gewandelt, von der Zytokintherapie über die Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) bis hin zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren. In diesem Umfeld braucht es ein prognostisches Instrument, das Patientinnen und Patienten bei Therapiebeginn in Risikogruppen einteilt, sowohl um über die zu erwartende Überlebenszeit aufzuklären als auch um in klinischen Studien zu stratifizieren.

Das ursprüngliche MSKCC-/Motzer-Modell, publiziert 2002, beruht auf fünf Faktoren und teilt die Patienten in eine günstige, eine intermediäre und eine ungünstige Risikogruppe ein. Seine größte Schwäche bestand darin, dass ein sehr großer Anteil der Patienten, etwa 70 Prozent, in der intermediären Gruppe landete, in der die Entscheidung auf Vermutungen beruhte. Die Erweiterung des Motzer-Scores nach Mekhail wurde entwickelt, um genau dieses Problem anzugehen: Durch die Ergänzung um eine frühere Strahlentherapie und die Anzahl der Metastasenlokalisationen werden Patienten aus der breiten Mittelkategorie in eine eindeutig günstige oder ungünstige Risikogruppe verschoben.

Berechnung der Mekhail-Erweiterung des Motzer-Scores

Der Score ist eine einfache Summe aus sechs binären Faktoren:

$$\text{Punktzahl} = I_{\text{TDT}} + I_{\text{LDH}} + I_{\text{Hb}} + I_{\text{Ca}} + I_{\text{RT}} + I_{\text{Met}}$$

wobei jedes $I$ den Wert 1 hat, wenn das Kriterium erfüllt ist, und andernfalls 0:

• $I_{\text{TDT}}$: Zeit von der Diagnose bis zur Behandlung <1 Jahr
• $I_{\text{LDH}}$: LDH über der oberen Normgrenze
• $I_{\text{Hb}}$: Hämoglobin unter der unteren Normgrenze
• $I_{\text{Ca}}$: korrigiertes Serumcalcium >10 mg/dL
• $I_{\text{RT}}$: frühere Strahlentherapie
• $I_{\text{Met}}$: $\geq$2 Metastasenlokalisationen

Die Risikogruppen sind wie folgt definiert: günstig 0 bis 1 Faktoren, intermediär 2 Faktoren, ungünstig >2 Faktoren.

Die Ableitungskohorte bestand aus 353 Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem Nierenzellkarzinom, die zwischen 1987 und 2002 in klinische Studien an der Cleveland Clinic Foundation eingeschlossen wurden [1]. Die Behandlung bestand überwiegend aus zytokinbasierten Regimen. Als Zielgröße wurde das Gesamtüberleben modelliert. In derselben Kohorte wurden zunächst die ursprünglichen Motzer-Faktoren validiert und anschließend die frühere Strahlentherapie und die Anzahl der Metastasenlokalisationen als unabhängige prognostische Faktoren identifiziert. Der Performance-Status, der im Originalmodell enthalten ist, blieb in dieser Kohorte kein unabhängiger Faktor und wurde daher weggelassen.

Das korrigierte Serumcalcium von >10 mg/dL entspricht etwa >2,5 mmol/L.

Interpretation in der Praxis

Die drei Risikogruppen entsprechen deutlich unterschiedlichen Überlebensverläufen in der Ableitungskohorte [1]:

Im Vergleich zum Originalmodell kam es zu einer deutlichen Umverteilung: Der Anteil der günstigen Gruppe stieg von 19 auf 37 Prozent, der Anteil der intermediären Gruppe sank von 70 auf 35 Prozent, und der Anteil der ungünstigen Gruppe stieg von 11 auf 28 Prozent. Der wichtigste klinische Nutzen des Scores liegt in dieser Umverteilung: Weniger Patienten verbleiben in einer unspezifischen Mittelkategorie.

Klinisch bedeutet ein günstiger Score, dass bei der Patientin oder dem Patienten ein moderates Überleben zu erwarten ist und dass sie oder er für eine Standardbehandlung oder, im Studienkontext, für weniger intensive Studienarme in Frage kommen kann. Ein ungünstiger Score weist auf eine aggressive Erkrankung mit kurzer erwarteter Überlebenszeit hin, was eine frühzeitige Diskussion über eine palliative Ausrichtung und gegebenenfalls eine Studienteilnahme mit neuen Behandlungsoptionen rechtfertigt. Die intermediäre Gruppe erfordert eine individuelle Beurteilung; der Score selbst trifft die Therapieentscheidung nicht.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die Mekhail-Erweiterung wurde intern in derselben Kohorte validiert, in der sie abgeleitet wurde, und verfügt als eigenständiges Sechs-Faktoren-Instrument im strengen Sinn über keine unabhängige externe Validierung. Die einzelnen ergänzten Faktoren werden dagegen durch spätere Studien gestützt.

In einer gepoolten Analyse von 1059 Patienten, die in sechs Studien mit Sunitinib behandelt wurden, bestätigte sich die Anzahl der Metastasenlokalisationen (≥2) als unabhängiger prognostischer Faktor sowohl für das progressionsfreie als auch für das Gesamtüberleben, und die frühere Strahlentherapie wurde in der univariaten Analyse als prognostischer Faktor identifiziert [2]. In einer separaten Analyse der Phase-III-Studie Sunitinib versus Interferon bestätigte sich ≥2 Metastasenlokalisationen als unabhängiger Prädiktor für das progressionsfreie Überleben [3].

Für das ursprüngliche MSKCC-Modell liegen umfangreiche externe Validierungsdaten vor. Beim Modell der International Kidney Cancer Working Group (IKCWG), das auf 3748 Patienten aus Studien zwischen 1975 und 2002 beruht und an 645 mit Tyrosinkinaseinhibitoren behandelten Patienten validiert wurde, ergab sich eine c-Statistik von 0,741 (95-%-KI 0,714 bis 0,768) [4]. In einer externen Validierung des IMDC-Modells (Heng et al.) an 1028 Patienten unter VEGF-gerichteter Therapie, bei der das MSKCC-Modell parallel getestet wurde, betrug die c-Statistik für MSKCC 0,657 (95-%-KI 0,632 bis 0,682), verglichen mit 0,664 für IMDC und 0,668 für IKCWG [5]. In einer genomisch annotierten Studie an Patienten der COMPARZ-Studie ergab sich für das ursprüngliche MSKCC-Modell ein c-Index von 0,595 (95-%-KI 0,557 bis 0,634) für das Gesamtüberleben, was niedriger ausfällt als in früheren Validierungen und darauf hindeutet, dass die Leistung des Modells in einer homogeneren, mit TKI behandelten Population sinkt [6].

Zusammenfassend: Die von Mekhail ergänzten Faktoren sind in späteren Kohorten biologisch gestützt, das Instrument als Sechs-Faktoren-Modell selbst wurde jedoch in der TKI- und Immuntherapie-Ära nicht extern validiert. Die Diskriminationsfähigkeit der ursprünglichen Modellfamilie liegt je nach Population und Therapieära im Bereich von c 0,60 bis 0,74.

Einschränkungen

Das Instrument wurde in der Zytokin-Ära (1987 bis 2002) abgeleitet und spiegelt einen Behandlungskontext wider, der nicht mehr aktuell ist. Die Überlebenszahlen der drei Risikogruppen dürfen daher nicht als erwartetes Überleben für eine Patientin oder einen Patienten gelesen werden, die oder der heute einen Immuncheckpoint-Inhibitor oder eine Kombinationstherapie beginnt. Die relativen Unterschiede zwischen den Gruppen bestehen wahrscheinlich fort, die absoluten Zahlen sind jedoch veraltet.

Der Performance-Status wurde in der Validierungskohorte von Mekhail weggelassen, weil er kein unabhängiger Faktor blieb, was eine Abweichung vom ursprünglichen MSKCC-Modell und vom IMDC-Modell darstellt. Das lässt sich teilweise dadurch erklären, dass die Kohorte aus klinischen Studien stammt, in denen die Patienten in der Regel einen guten Performance-Status hatten (ECOG 0 bis 1), was die Streuung und damit den unabhängigen prognostischen Wert der Variable begrenzt. In einer breiteren klinischen Population, in der auch Patienten mit ECOG 2 oder schlechter vorkommen, ist der Performance-Status ein etablierter prognostischer Faktor, der nicht ignoriert werden sollte.

Das IMDC-Modell (Heng et al.), das Neutrophilen- und Thrombozytenzahl einbezieht, LDH und frühere Strahlentherapie aber ausschließt, hat das MSKCC-Modell und die Mekhail-Erweiterung in der aktuellen Literatur und in klinischen Studien weitgehend ersetzt [5]. Für Patienten, die mit modernen Kombinationsregimen behandelt werden, wird das IMDC-Modell gegenüber der Mekhail-Erweiterung empfohlen.

Das Modell gilt nur für das klarzellige Nierenzellkarzinom und wurde für nicht klarzellige Histologien nicht validiert. Es gilt für die zuvor unbehandelte metastasierte Erkrankung; für Patienten, die bereits eine systemische Therapie erhalten haben, gelten andere Instrumente.

Quellen

1. Mekhail TM et al. Validation and extension of the Memorial Sloan-Kettering prognostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005. PMID: 15681528
2. Motzer RJ et al. Prognostic factors for survival in 1059 patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2013. PMID: 23695024
3. Patil S et al. Prognostic factors for progression-free and overall survival with sunitinib targeted therapy and with cytokine as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2011. PMID: 20657034
4. Manola J et al. Prognostic model for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma: results from the international kidney cancer working group. Clin Cancer Res 2011. PMID: 21828239
5. Heng DY et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013. PMID: 23312463
6. Voss MH et al. Genomically annotated risk model for advanced renal-cell carcinoma: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2018. PMID: 30416077