MSKCC-(Motzer-)Score des Memorial Sloan Kettering Cancer Center beim metastasierten Nierenzellkarzinom

Klinischer Hintergrund

Der Score des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC/Motzer) für das metastasierte Nierenzellkarzinom wurde entwickelt, um die Prognoseeinschätzung bei dieser Erkrankung zu strukturieren. Die Überlebenszeiten variieren hier stark, und die Therapieintensität wurde historisch am Risiko ausgerichtet. In der Zytokin-Ära, als Interferon alfa und Interleukin-2 die einzigen verfügbaren Optionen waren, lag das mediane Überleben in der Gesamtgruppe bei etwa 10 Monaten, die Streuung war jedoch groß: Manche Patienten lebten mehrere Jahre, andere verstarben innerhalb weniger Monate. Ohne eine gemeinsame Risikostratifizierung blieben sowohl klinische Studien als auch die Patientenberatung unsystematisch.

Der Score erfüllt zwei Funktionen: Er ermöglicht eine ausgewogene Verteilung der Patienten auf die Therapiearme klinischer Studien, und er gibt der klinischen Praxis eine Grundlage, um die Frage nach der verbleibenden Lebenszeit zu beantworten. Die zweite Funktion ist nicht weniger wichtig als die erste, da Therapieentscheidungen beim metastasierten Nierenzellkarzinom in hohem Maß den erwarteten Nutzen gegen die Toxizität und die Präferenzen der Patienten abwägen.

Berechnung des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)-Scores

Der Score ist die Summe von fünf binären Risikofaktoren, die jeweils 0 oder 1 Punkt ergeben:

$$\text{MSKCC-Score} = I(\text{KPS} < 80$${\text{korr}} > 10 \text{ mg/dL}) + I(t{\text{Diagnose→Therapie}} < 1 \text{ Jahr})

Dabei ist $I(\cdot)$ eine Indikatorfunktion, die 1 ergibt, wenn die Bedingung erfüllt ist, und andernfalls 0. ULN bezeichnet die obere Normgrenze, LLN die untere Normgrenze, und $t_{\text{Diagnose→Therapie}}$ ist die Zeit von der histologischen Diagnose bis zum Beginn der systemischen Therapie.

Die Risikogruppen sind wie folgt definiert:

Die Ableitungskohorte bestand aus 670 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die zwischen 1975 und 1996 in 24 klinischen Studien am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center behandelt wurden [1]. Die Therapien waren zytokinbasiert, vor allem Interferon alfa und Interleukin-2. Fünf prognostische Faktoren wurden mittels schrittweiser Cox-Regression identifiziert, und die Modellleistung wurde intern per Bootstrapping validiert.

Eine wichtige Unterscheidung: In der ursprünglichen Publikation von 1999 war „keine vorangegangene Nephrektomie“ der fünfte Faktor. Die Version, die der Rechner verwendet und die sich in der klinischen Praxis als das etablierte MSKCC-Modell durchgesetzt hat, ersetzte die Nephrektomie durch die Zeit von der Diagnose bis zur Therapie von <1 Jahr. Diese Aktualisierung wurde 2002 von Motzer et al. publiziert und ist die Version, auf die sich die internationale Literatur als MSKCC-Modell bezieht [2, 3].

Interpretation in der Praxis

Der wesentliche klinische Wert des Scores liegt darin, dass er bei Beginn der systemischen Therapie eine grobe, aber reproduzierbare Prognose liefert. Das Vorgehen wird durch den Score in der modernen Praxis nicht direkt beeinflusst, da heute allen Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom unabhängig von der Risikogruppe eine systemische Therapie angeboten wird. Der Score beeinflusst jedoch die Erwartungen an das Behandlungsergebnis und damit, wie aggressiv behandelt wird, wie engmaschig die Toxizität überwacht wird und welche Informationen die Patienten erhalten.

Diese Überlebenszahlen spiegeln die Zytokin-Ära wider und sollten nicht unmittelbar auf Patienten übertragen werden, die mit modernen Arzneimitteln behandelt werden. Die relativen Unterschiede zwischen den Risikogruppen bleiben jedoch bestehen, und darin liegt der fortbestehende Wert des Scores.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Das MSKCC-Modell wurde in mehreren Kohorten extern validiert, die relevanteste Vergleichsstudie ist jedoch die von Heng et al. (2013), die 1028 Patienten einschloss, welche an 13 internationalen Krebszentren eine VEGF-gerichtete Erstlinientherapie erhielten [2]. In der Teilmenge von 672 Patienten, bei der sich alle fünf Modelle berechnen ließen, erreichte das MSKCC-Modell einen Concordance-Index (C-Index) von 0,657 (95 %-KI 0,632-0,682) für die Vorhersage des Gesamtüberlebens. Das war vergleichbar mit den anderen zeitgenössischen Modellen (Cleveland Clinic Foundation 0,662, French 0,640, IKCWG 0,668), aber niedriger als beim IMDC-Modell, das in derselben Population 0,71 (95 %-KI 0,68-0,73) erreichte [2].

MSKCC und IMDC ordneten 83 % der Patienten derselben Risikogruppe zu, was widerspiegelt, dass die Modelle mehrere Faktoren gemeinsam haben (KPS, Hämoglobin, korrigiertes Calcium, Zeit von der Diagnose bis zur Therapie). Der Unterschied besteht darin, dass das IMDC-Modell LDH durch Neutrophilie und Thrombozytose ersetzt, zwei Faktoren, die sich in der Ära der zielgerichteten Therapie als prädiktiv überlegen erwiesen haben. Bei der Umklassifizierung von Patienten zwischen den Modellen stimmten die Vorhersagen des IMDC-Modells besser mit dem beobachteten 2-Jahres-Überleben überein, mit einer Net Reclassification Improvement (NRI) von 10 % im Vergleich zum MSKCC-Modell [2].

In einer koreanischen multizentrischen Studie mit 790 Patienten mit klarzelligem metastasiertem Nierenzellkarzinom unter zielgerichteter Therapie (Shin et al., 2021) schnitt das MSKCC-Modell in der externen Validierung schlechter ab als sowohl das IMDC-Modell als auch das neu entwickelte KRoCS-Modell [3]. Das MSKCC-Modell ordnete 34 % der Patienten in der externen Validierungskohorte (n=171) der günstigen Risikogruppe zu, ein höherer Anteil als in der Ableitungskohorte beobachtet. Das deutet auf einen Kalibrierungsunterschied hin, wenn das Modell auf asiatische Populationen unter moderner Therapie angewendet wird [3].

Motzer et al. (2013) poolten Daten von 1059 mit Sunitinib behandelten Patienten aus sechs Studien und stellten fest, dass die MSKCC-Faktoren ihren prognostischen Wert unabhängig von der Behandlung behielten [4]. Die Hazard Ratios der fünf Faktoren betrugen für Anämie 1,98, für einen niedrigen Performance-Status 1,94, für die Zeit von der Diagnose bis zur Therapie <1 Jahr 1,74, für hohes korrigiertes Calcium 2,15 und für erhöhtes LDH 2,00. Von den Langzeitüberlebenden (Gesamtüberleben ≥30 Monate, 20 % der Kohorte) hatten 70 % ein günstiges Risiko nach MSKCC, verglichen mit 31 % der übrigen Patienten [4]. Das bestätigt, dass die Faktoren des Modells die zugrunde liegende Tumorbiologie abbilden und keine behandlungsspezifischen Effekte.

Einschränkungen

Das MSKCC-Modell hat in der modernen klinischen Praxis drei wesentliche Einschränkungen:

Ära der Ableitung. Die Kohorte wurde zwischen 1975 und 1996 mit Zytokinen behandelt. Die mediane Überlebenszeit der Gesamtgruppe betrug 10 Monate, was nicht repräsentativ für Patienten ist, die heute mit VEGF-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren oder Immuntherapie-Kombinationen behandelt werden, bei denen die mediane Überlebenszeit in der intermediären Gruppe über 20 Monate liegt. Die absoluten Überlebenszahlen aus der Ableitung sollten daher heute nicht für die Patientenberatung verwendet werden.

Das IMDC-Modell ist bei zielgerichteter Therapie vorzuziehen. Bei einer Behandlung mit VEGF-gerichteten Arzneimitteln oder Immuntherapie wird das IMDC/Heng-Modell empfohlen, das aus Patienten mit moderner Behandlung abgeleitet und an ihnen validiert wurde [2]. Das IMDC-Modell hat eine bessere Diskrimination (C-Index 0,71 vs. 0,66) und eine bessere Kalibrierung in dieser Population. Das MSKCC-Modell kann weiterhin verwendet werden, wenn LDH nicht verfügbar ist, doch es ist wichtig, sich der geringeren Leistungsfähigkeit bewusst zu sein. In aktuellen internationalen Leitlinien (unter anderem ESMO und EAU) wird die IMDC-Risikoklassifikation zur Wahl der Erstlinientherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom herangezogen.

Zusammensetzung der Population. Die Ableitungskohorte bestand aus Patienten in klinischen Studien an einem einzigen Zentrum, was eine Selektion zugunsten jüngerer und gesünderer Patienten bedeutet. Patienten mit nicht klarzelliger Histologie, Hirnmetastasen oder gleichzeitiger anderer Malignität waren in der Regel ausgeschlossen. Das Modell wurde für diese Subgruppen nicht validiert und sollte dort mit Vorsicht angewendet werden.

Ein praktischer Stolperstein ist, dass ein erhöhtes LDH durch andere Zustände als die Tumorlast verursacht werden kann, zum Beispiel durch Hämolyse oder Lebererkrankungen, was zu einer fälschlichen Höherstufung in die ungünstige Risikogruppe führen kann. Ebenso kann ein korrigiertes Calcium >10 mg/dL (entspricht etwa 2,5 mmol/L) auf einen gleichzeitigen primären Hyperparathyreoidismus oder eine Vitamin-D-Intoxikation zurückgehen, auch wenn die Tumorhyperkalzämie beim metastasierten Nierenzellkarzinom die häufigste Ursache ist. Die untere Normgrenze des Hämoglobins ist geschlechts- und laborspezifisch und muss bei der Bewertung des Kriteriums „Hb < LLN“ entsprechend herangezogen werden.

Quellen

1. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17(8):2530-2540. PMID: 10561319
2. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013;14(2):141-148. PMID: 23312463
3. Shin D, Jeong CW, Song C, et al. Prognostic factors for overall survival in patients with clear cell metastatic renal cell carcinoma: Model development and external validation with Memorial Sloan Kettering Cancer Center model and the international metastatic renal cell carcinoma database consortium model. Medicine 2021;100(31):e26826. PMID: 34397846
4. Motzer RJ, Escudier B, Bukowski R, et al. Prognostic factors for survival in 1059 patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2013;108(12):2470-2477. PMID: 23695024