International Staging System (ISS) für das multiple Myelom

Klinischer Hintergrund

Das International Staging System (ISS) für das Multiple Myelom wurde entwickelt, um das ältere Durie-Salmon-System abzulösen, das auf Schätzungen der Tumormasse beruht (Hämoglobin, Calcium, Knochenläsionen, monoklonale Proteinproduktion) und sich als schwer reproduzierbar erwiesen hat und die Patienten ungleichmäßig auf die Stadien verteilt. Das ISS beruht stattdessen auf zwei allgemein verfügbaren Serumbiomarkern und liefert eine einfache, reproduzierbare dreistufige Prognoseeinteilung beim neu diagnostizierten symptomatischen Multiplen Myelom. Das System wird zur Prognoseeinschätzung und zur Stratifizierung in klinischen Studien verwendet.

Seit der Publikation des ISS 2005 wurde es durch das Revised ISS (R-ISS), das Laktatdehydrogenase (LDH) und Hochrisikozytogenetik hinzunimmt, sowie durch die Second Revision (R2-ISS), die die intermediäre Gruppe weiter unterteilt, ergänzt. Das ISS bildet jedoch weiterhin das Rückgrat aller dieser Systeme und wird häufig eigenständig verwendet, wenn zytogenetische Daten fehlen.

Berechnung des International Staging System

Das ISS wird ausschließlich aus Serum-Beta-2-Mikroglobulin und Serumalbumin nach den folgenden Definitionen berechnet:

$$\text{Stadium I: } S_{\beta2M} < 3{,}5 \text{ mg/L und } S_{\text{alb}} \geq 3{,}5 \text{ g/dL}$$

$$\text{Stadium III: } S_{\beta2M} \geq 5{,}5 \text{ mg/L}$$

$$\text{Stadium II: alle übrigen Kombinationen}$$

Stadium II umfasst somit ein Serum-Beta-2-Mikroglobulin <3,5 mg/L bei einem Serumalbumin <3,5 g/dL sowie ein Serum-Beta-2-Mikroglobulin von 3,5 mg/L bis <5,5 mg/L unabhängig vom Albumin. Ein Serumalbumin von 3,5 g/dL entspricht 35 g/L.

Die Ableitungskohorte bestand aus 10.750 bisher unbehandelten Patienten mit symptomatischem Multiplem Myelom aus 17 Institutionen in Nordamerika, Europa und Asien [1]. Aus einem breiteren Spektrum potenzieller prognostischer Faktoren wurden Serum-Beta-2-Mikroglobulin, Serumalbumin, Thrombozytenzahl, Serumkreatinin und Alter in der multivariaten Analyse als signifikante Prädiktoren des Überlebens identifiziert. Eine Kombination aus nur Serum-Beta-2-Mikroglobulin und Serumalbumin ergab die einfachste und leistungsfähigste dreistufige Klassifikation. Die mediane Überlebenszeit in der Ableitungskohorte betrug 62 Monate für Stadium I, 44 Monate für Stadium II und 29 Monate für Stadium III [1]. Das System wurde intern in einem nicht für die Ableitung verwendeten Teil der Kohorte validiert und zeigte auch in Subgruppen, die nach Region, Alter (<65 beziehungsweise ≥65 Jahre) und Behandlungsart (Standardtherapie beziehungsweise autologe Stammzelltransplantation) definiert waren, sowie im Vergleich mit dem Durie-Salmon-System eine gute Leistung [1].

Interpretation in der Praxis

Das ISS liefert eine grobe, aber robuste prognostische Einteilung, die bei der Wahl der Therapieintensität und bei der Information der Patienten helfen kann. Die Tabelle fasst die Bedeutung der Stadien zusammen.

Stadium II ist problematisch, da es eine Restkategorie darstellt, die etwa 40 Prozent der Patienten umfasst und eine große prognostische Heterogenität aufweist. Das war die primäre Triebkraft für die Entwicklung des R-ISS und später des R2-ISS. Zur Orientierung: R-ISS I entspricht ISS I mit Standardrisiko-Zytogenetik und normalem LDH, R-ISS III entspricht ISS III mit Hochrisiko-Zytogenetik oder erhöhtem LDH, und R-ISS II umfasst alle übrigen Konstellationen.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In einer externen Validierung an 729 Patienten, die zwischen 1995 und 2002 eine autologe Stammzelltransplantation erhielten (CIBMTR-Register), stratifizierte das ISS das Überleben, jedoch mit wichtigen Einschränkungen [2]. Die mediane Überlebenszeit für ISS-Stadium I, II beziehungsweise III betrug 64, 68 beziehungsweise 45 Monate. Bemerkenswert ist, dass sich Stadium I und II weder beim progressionsfreien Überleben noch beim Gesamtüberleben signifikant unterschieden, während sich Stadium III von Stadium II unterschied (relatives Risiko für Mortalität 1,46, p = 0,007) [2]. Nur Stadium III gegenüber Stadium II ergab eine signifikante Diskrimination für Rezidiv und Therapieversagen. In einem formalen Vergleich mit dem Durie-Salmon-System anhand des Brier-Scores und der erklärten Varianz (R²) war das Durie-Salmon-System geringfügig überlegen, doch beide Systeme hatten eine geringe prädiktive Fähigkeit [2]. Die Übereinstimmung zwischen den beiden Systemen war gering, 36 Prozent (Cohens Kappa 0,085) [2].

Das R-ISS, 2015 von der International Myeloma Working Group publiziert, kombinierte das ISS mit LDH und Hochrisikozytogenetik (del(17p), t(4;14), t(14;16)) in einer Kohorte von 3.060 Patienten aus 11 internationalen Studien [3]. Das 5-Jahres-Überleben betrug 82 Prozent für R-ISS I, 62 Prozent für R-ISS II und 40 Prozent für R-ISS III. Das R-ISS verringerte den Anteil der Patienten in der intermediären Gruppe im Vergleich zum ISS, löste das Problem jedoch nicht vollständig: Etwa 60 Prozent landeten weiterhin im R-ISS II [3].

In einer dänischen bevölkerungsbasierten Kohorte (2.929 Patienten mit vollständigen FISH-Daten, 2005 bis 2019) betrug der C-Index für das R-ISS 0,595 und für das R2-ISS 0,604, was in Real-World-Populationen auf eine bescheidene Diskrimination hindeutet [4]. Das R-ISS stratifizierte jedoch in allen Subgruppen signifikant (sowohl transplantationsfähige als auch ältere, nicht transplantationsfähige Patienten), mit einer medianen Überlebenszeit von 8,5, 5,1 beziehungsweise 2,8 Jahren für R-ISS I, II und III [4]. Das R2-ISS, das zusätzlich 1q-Gain/Amplifikation einbezieht und vier Risikogruppen ergibt, konnte jüngere Patienten in dieser Real-World-Kohorte nicht eindeutig stratifizieren [4]. Ein separates Real-World-Modell (RW-ISS), das Alter und Performance-Status einbezog, erreichte einen C-Index von 0,708 [4], was unterstreicht, dass ISS-basierte Systeme ohne klinische Variablen in breiten Patientenpopulationen eine begrenzte Diskriminationsfähigkeit haben.

Einschränkungen

Das ISS gilt ausschließlich für das neu diagnostizierte, bisher unbehandelte symptomatische Multiple Myelom. Es ist nicht validiert für das schwelende Myelom, für Rezidiv/Progress unter laufender Therapie oder für die Plasmazellleukämie.

Das System erfasst die Tumorbiologie nicht. Zwei Patienten mit identischem ISS-Stadium können ein völlig unterschiedliches zytogenetisches Risikoprofil haben, und das Serum-Beta-2-Mikroglobulin wird von der Nierenfunktion beeinflusst: Bei Niereninsuffizienz steigt der Wert unabhängig von der Myelomlast an, was zu einer Höherstufung in Stadium III führen kann, ohne dass dies eine aggressive Erkrankung widerspiegelt. Das Serumalbumin wiederum kann durch Entzündung, Mangelernährung oder Leberbeteiligung gesenkt sein und nicht allein durch eine Myelomprogression.

Stadium II ist eine Restkategorie ohne homogene Prognose. In der Transplantationskohorte unterschieden sich Stadium I und II weder beim progressionsfreien noch beim Gesamtüberleben signifikant [2], was den Nutzen des ISS als Entscheidungshilfe gerade in dieser Gruppe einschränkt.

Für die klinische Routine empfiehlt die International Myeloma Working Group das R-ISS gegenüber dem ISS allein, da Zytogenetik und LDH unabhängige prognostische Information beitragen [3]. Wenn keine FISH-Daten verfügbar sind, kann das ISS als vorläufige Einteilung verwendet werden, sollte aber ergänzt werden, sobald zytogenetische Ergebnisse vorliegen.

Quellen

1. Greipp PR et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005. PMID: 15809451
2. Hari PN et al. Is the International Staging System superior to the Durie-Salmon staging system? A comparison in multiple myeloma patients undergoing autologous transplant. Leukemia 2009. PMID: 19322205
3. Palumbo A et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015. PMID: 26240224
4. Brieghel C et al. A Real-World International Staging System (RW-ISS) for patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J 2025. PMID: 40195309