Mutation-Adjusted Risk Score (MARS) für die fortgeschrittene systemische Mastozytose

Klinischer Hintergrund

Die fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM) umfasst die aggressive SM (ASM), die SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und die Mastzellleukämie (MCL). Die Prognose variiert innerhalb und zwischen diesen Subtypen erheblich, insbesondere innerhalb der großen SM-AHN-Gruppe, die 70 bis 80 % der Patienten mit AdvSM ausmacht. Die WHO-Klassifikation unterscheidet zuverlässig zwischen der indolenten SM und der AdvSM, hat jedoch einen begrenzten Wert für die Risikostratifizierung innerhalb der AdvSM, mit einer C-Statistik von 0,42 in der Herleitungskohorte des MARS [1]. Der Bedarf an einem unabhängigen, molekular verankerten Instrument, um Patienten mit langem von solchen mit kurzem Überleben zu unterscheiden, begründete die Entwicklung des Mutation-Adjusted Risk Score (MARS).

Der MARS integriert drei klinische Variablen mit dem Mutationsstatus in drei Genen (SRSF2, ASXL1, RUNX1), zusammen als S/A/R bezeichnet. Der Score dient der prognostischen Stratifizierung bei neu diagnostizierter AdvSM und ist unabhängig vom WHO-Subtyp [1].

Berechnung des Mutation-Adjusted Risk Score

$$\text{MARS} = \mathbb{1}(\text{Alter} > 60) + \mathbb{1}(Hb < 10,\text{g/dL}) + \mathbb{1}(\text{Thrombozyten} < 100 \times 10^9/\text{L}) + \text{S/A/R-Last}$$

wobei $\text{S/A/R-Last} = 0$ bei fehlender Mutation, $1$ bei einer Mutation in SRSF2, ASXL1 und/oder RUNX1 und $2$ bei $\geq 2$ Mutationen. Der Score reicht von 0 bis 5 und wird in niedriges Risiko (0 bis 1), intermediäres Risiko (2) und hohes Risiko (3 bis 5) eingeteilt.

Jede Variable wurde in einem multivariablen Cox-Modell als unabhängiger Prädiktor des Gesamtüberlebens ausgewählt und erhielt Punkte, die nach der Größe der Hazard Ratios gewichtet wurden: Alter über 60 Jahre (HR 2,4), Hämoglobin unter 10 g/dL (HR 2,0), Thrombozyten unter $100 \times 10^9$/L (HR 1,7), eine S/A/R-Mutation (HR 2,5) und zwei oder mehr S/A/R-Mutationen (HR 4,4) [1].

Die Herleitungskohorte bestand aus 231 Patienten mit AdvSM aus dem deutschen Register für Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen (German Registry on Disorders of Eosinophils and Mast Cells), von denen 191 vollständige Mutationsdaten hatten. Die Validierungskohorte umfasste 152 Patienten aus Expertenzentren in den USA und Europa innerhalb des European Competence Network on Mastocytosis (ECNM). Insgesamt wurden 383 Patienten eingeschlossen; die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 2,2 Jahre (Spanne 0 bis 23 Jahre) [1].

Interpretation in der Praxis

Der MARS sagt auch das leukämiefreie Überleben voraus: Von 383 Patienten erlitten 63 (16 %) eine leukämische Transformation in eine sekundäre MCL (32 %) oder sekundäre AML (68 %), und der MARS stratifizierte dieses Risiko signifikant [1]. Eine S/A/R-Positivität bei Diagnose war mit der leukämischen Transformation assoziiert: 70 % der Patienten mit Transformation hatten bei der Erstdiagnose mindestens eine S/A/R-Mutation [1].

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der Herleitungskohorte erreichte der MARS eine C-Statistik von 0,81 für das Gesamtüberleben, verglichen mit 0,73 für den rein klinischen CRS-Score (ohne Mutationsdaten) und 0,42 für die WHO-Klassifikation [1]. Die verbesserte Diskrimination beruhte vor allem darauf, dass der MARS einen großen Teil der intermediären SM-AHN-Gruppe umverteilte: Von 237 SM-AHN-Patienten wurden nach dem MARS 25 % in das niedrige Risiko, 27 % in das intermediäre Risiko und 48 % in das hohe Risiko umklassifiziert [1].

In einer unabhängigen externen Validierung an 170 französischen Patienten mit AdvSM und C-Finding, die mit Midostaurin behandelt wurden, war der adjustierte MARS der prädiktivste Score mit einer C-Statistik von 0,689, verglichen mit GPSM (0,677) und IPSM (0,618) [2]. In der multivariablen Analyse waren sowohl die MARS-Stratifizierung als auch der WHO-Subtyp unabhängige Prädiktoren des Überlebens, und eine kombinierte Einteilung ergab fünf Untergruppen mit deutlich unterschiedlichem medianem Überleben: von nicht erreicht (ASM mit niedrigem Risiko) bis 9,9 Monate (MCL) [2]. Die niedrigere C-Statistik in dieser Kohorte spiegelt einerseits wider, dass alle Patienten mit Midostaurin behandelt wurden, was Unterschiede nivelliert, andererseits eine andere Zusammensetzung mit einem Anteil an MCL-Patienten.

Es wurden mehrere konkurrierende Scores veröffentlicht. Der IPSM (International Prognostic Scoring System for Mastocytosis), hergeleitet aus dem ECNM-Register an 259 Patienten mit AdvSM, verwendet Alter, Tryptase, Leukozyten, Hämoglobin, Thrombozyten und Hautbeteiligung als Variablen und wurde an 49 Patienten mit AdvSM validiert [3]. Der GPSM (Global Prognostic Score for Mastocytosis) wurde aus 422 Patienten des spanischen REMA-Registers entwickelt und erreichte in einer externen Validierung an 853 Patienten eine C-Statistik von 0,72 für das AdvSM-spezifische Überleben; der GPSM-OS umfasst Hämoglobin $\leq 110$ g/L, alkalische Phosphatase $\geq 140$ IU/L sowie Mutationen in SRSF2, ASXL1, RUNX1 oder DNMT3A [4].

Einschränkungen

Der MARS gilt nur für Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose. Die indolente SM und die schwelende SM haben ein nahezu normales Überleben und sind ausdrücklich ausgenommen; der Score soll bei diesen Patienten nicht zur Prognoseabschätzung verwendet werden [1].

Die S/A/R-Mutationsanalyse erfordert Zugang zu Next-Generation-Sequencing an Knochenmarkproben. In der Kohorte fehlten bei 40 von 231 Patienten im Trainingsdatensatz Mutationsdaten, was zu einem Selektionsbias zugunsten von Patienten mit technisch adäquaten Proben führen kann [1]. Der Score kann ohne molekulare Diagnostik nicht berechnet werden, was seine Nutzbarkeit in Zentren ohne NGS-Zugang einschränkt.

Ein früherer Vorschlag für einen mutationsaugmentierten Score (MAPSS) der Mayo Clinic, hergeleitet an 150 Patienten mit SM, verwendete andere Variablen (Albumin unter 3,5 g/dL, Thrombozyten unter $150 \times 10^9$/L, ausschließlich ASXL1-Mutation) und ist mit dem MARS nicht direkt vergleichbar [5].

Die WHO-Klassifikation bleibt das primäre diagnostische Instrument zur Subtypeneinteilung der SM. Der MARS ist ein komplementäres, vom WHO-Subtyp unabhängiges prognostisches Instrument und ersetzt die Subtypdiagnostik nicht [1]. In der französischen Validierungskohorte war die Kombination aus MARS und WHO-Subtyp jedem der beiden allein für die Vorhersage des Überlebens überlegen [2], was dafür spricht, dass beide Dimensionen klinisch berücksichtigt werden sollten.

Avapritinib, ein selektiver KIT-D816V-Inhibitor, ist seither für die AdvSM zugelassen worden und hat in Phase-1- und Phase-2-Studien Wirksamkeit gezeigt [6]. Der MARS wurde nicht prospektiv in einer mit Avapritinib behandelten Kohorte validiert, und seine Fähigkeit, das Therapieansprechen auf Avapritinib vorherzusagen, ist nicht belegt. Die Therapiestratifizierung nach dem MARS beruht auf retrospektiven Daten und wird nicht durch randomisierte Studien gestützt.

Quellen

1. Jawhar M, Schöffski P, Naumann N et al. MARS: Mutation-Adjusted Risk Score for Advanced Systemic Mastocytosis. J Clin Oncol. 2019;37(31):2846-2856. PMID: 31509472
2. Heiblig M, Gourguechon C, Guilpain P et al. Comparison of prognostic scores according to WHO classification in 170 patients with advanced mastocytosis and C-finding treated with midostaurin. Am J Hematol. 2024;99(11):2127-2139. PMID: 39287048
3. Sperr WR, Kundi M, Alvarez-Twose I et al. International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2019;6(12):e638-e649. PMID: 31676322
4. Muñoz-González JI, Álvarez-Twose I, Jara-Acevedo M et al. Proposed global prognostic score for systemic mastocytosis: a retrospective prognostic modelling study. Lancet Haematol. 2021;8(3):e194-e204. PMID: 33508247
5. Pardanani A, Lasho T, Elala Y et al. Next-generation sequencing in systemic mastocytosis: Derivation of a mutation-augmented clinical prognostic model for survival. Am J Hematol. 2016;91(9):888-893. PMID: 27214377
6. Ustun C, Keklik Karadag F, Linden MA et al. Systemic mastocytosis: current status and challenges in 2024. Blood Adv. 2025;9(9):2048-2062. PMID: 39853317