NCCN International Prognostic Index (NCCN-IPI)

Klinischer Hintergrund

Der NCCN-IPI wurde entwickelt, um eine Schwäche des ursprünglichen International Prognostic Index (IPI) zu beheben: Der IPI wurde 1993 entwickelt, bevor Rituximab zum Standard wurde, und differenziert schlechter, wenn die moderne Immunchemotherapie das Überleben verbessert hat [1]. In der Rituximab-Ära landen zu viele Patientinnen und Patienten in den mittleren Kategorien des IPI, und die Streuung des Überlebens zwischen der niedrigsten und der höchsten Risikogruppe ist geschrumpft [2]. Der NCCN-IPI beruht auf denselben fünf Variablen wie der IPI, jedoch mit feinerer Einteilung von Alter und LDH sowie einer lokalisationsbezogenen Bewertung des extranodalen Befalls [1].

Der Score erfüllt im klinischen Alltag zwei Funktionen: Patientinnen und Patienten mit so günstiger Prognose zu identifizieren, dass eine Standardbehandlung mit R-CHOP völlig ausreicht, und diejenigen zu erkennen, deren Prognose so ungünstig ist, dass eine intensivierte Therapie oder die Teilnahme an klinischen Studien erwogen werden sollte. Die Entscheidung ist ohne dieses Instrument schwierig, da das DLBCL biologisch heterogen ist und klinische Variablen einzeln nur eine begrenzte prädiktive Stärke haben.

Berechnung des NCCN International Prognostic Index

$$\text{NCCN-IPI} = A + L + S + E + P \quad (\text{0-8 Punkte})$$

Die Variablen:

• $A$ (Alter): 0 bei $\leq 40$ Jahren, 1 bei $> 40\text{-}60$ Jahren, 2 bei $> 60\text{-}75$ Jahren, 3 bei $> 75$ Jahren
• $L$ (LDH, normalisiert auf die obere Normgrenze): 0 bei $\leq 1\times$ obere Normgrenze, 1 bei $> 1$ bis $3\times$ obere Normgrenze, 2 bei $> 3\times$ obere Normgrenze
• $S$: 1 bei Ann-Arbor-Stadium III-IV, sonst 0
• $E$: 1 bei extranodalem Befall von Knochenmark, ZNS, Leber/Gastrointestinaltrakt oder Lunge, sonst 0
• $P$: 1 bei ECOG-Leistungsstatus $\geq 2$, sonst 0

Die Ableitungskohorte umfasste 1650 Erwachsene mit de-novo-DLBCL, diagnostiziert 2000-2010 an sieben NCCN-Krebszentren in den USA, die alle in der Rituximab-Ära behandelt wurden [1]. Der prädiktive Wert des Modells wurde in einer unabhängigen Kohorte der British Columbia Cancer Agency ($n = 1138$) bestätigt, in der der NCCN-IPI im Vergleich zum IPI eine verbesserte Diskriminationsfähigkeit sowohl für Niedrig- als auch für Hochrisikopatientinnen und -patienten zeigte [1].

Anders als der IPI, der binäre Grenzen für Alter (>60) und LDH (erhöht/nicht erhöht) verwendet, bietet der NCCN-IPI eine feinere Abstufung, bei der höheres Alter und ein höherer LDH-Quotient schrittweise mehr Punkte ergeben. Auch die extranodale Komponente unterscheidet sich: Der IPI zählt die Anzahl extranodaler Lokalisationen, während der NCCN-IPI nur für bestimmte Hochrisikoorgane Punkte vergibt [1].

Interpretation in der Praxis

In der Ableitungskohorte betrug das 5-Jahres-Gesamtüberleben 96 % in der Niedrigrisikogruppe und 33 % in der Hochrisikogruppe [1]. Eine externe bevölkerungsbasierte Validierung im dänischen Lymphomregister LYFO ($n = 5126$ Patientinnen und Patienten mit DLBCL, die 2000-2021 eine Immunchemotherapie erhielten) bestätigte das 5-Jahres-Gesamtüberleben der Hochrisikogruppe mit 33,4 % [2]. Eine vergleichende Studie auf Grundlage gepoolter Daten randomisierter Studien zeigte, dass der NCCN-IPI sowohl den IPI als auch den R-IPI in der Diskriminationsfähigkeit für das Gesamtüberleben übertraf: Der NCCN-IPI lieferte zusätzliche prognostische Information über den IPI hinaus, nicht aber umgekehrt [3]. Die Studie hielt außerdem fest, dass in der Rituximab-Ära kein rein klinischer Risikoscore eine Subgruppe mit einem Langzeitüberleben deutlich unter 50 % identifiziert [3].

Validierung und Testgüte

Der NCCN-IPI wurde in mehreren unabhängigen Kohorten extern validiert. In der dänischen bevölkerungsbasierten Studie mit 5126 DLBCL-Patientinnen und -Patienten zeigte der NCCN-IPI unter 13 verglichenen Prognosemodellen durchgehend die höchste Diskriminationsfähigkeit [2]. Die Autoren empfehlen den NCCN-IPI als Referenzmodell neben dem IPI, bis präzisere Modelle entwickelt sind [2]. Auch eine thailändische externe Validierung in einem ressourcenbegrenzten Umfeld bestätigte, dass der NCCN-IPI numerisch eine höhere Diskriminationsfähigkeit als IPI und R-IPI aufwies, der Unterschied war jedoch nicht signifikant [4].

Die absolute Diskriminationsfähigkeit ist dennoch mäßig, was für klinische Risikomodelle beim DLBCL typisch ist. In der dänischen Kohorte lag der c-Index eines vergleichbaren albuminbasierten Modells bei 0,693, ohne den NCCN-IPI zu übertreffen [2]. Modelle mit nur drei Risikogruppen und ohne Alter als Risikofaktor schnitten sowohl bei der Diskriminationsfähigkeit als auch bei der Kalibrierung schlechter ab [2].

Einschränkungen

Der NCCN-IPI wurde für Patientinnen und Patienten mit de-novo-DLBCL entwickelt und validiert, die eine rituximabbasierte Immunchemotherapie erhielten. Für Patientinnen und Patienten ohne Rituximab fehlt eine Validierung, und es ist unklar, wie gut der Score das Ergebnis bei neueren Therapieregimen wie der polatuzumabbasierten Immunchemotherapie oder der Behandlung mit CAR-T-Zellen vorhersagt.

Dem Modell fehlen molekulare und genetische Variablen. Cell-of-origin, MYC/BCL2-Status und andere biologische Marker, die die Prognose beim DLBCL beeinflussen, sind nicht berücksichtigt. Eine verbesserte Risikostratifizierung erfordert voraussichtlich die Integration solcher Variablen [3].

Die extranodale Komponente kann das Risiko bei Patientinnen und Patienten mit Befall mehrerer extranodaler Lokalisationen mit niedrigem Risiko (z. B. Haut, Schilddrüse) unterschätzen, da der NCCN-IPI nur für Knochenmark, ZNS, Leber/Gastrointestinaltrakt und Lunge Punkte vergibt. Im Vergleich zum IPI, der die Anzahl extranodaler Lokalisationen zählt, kann dies dazu führen, dass eine Patientin oder ein Patient mit ausgedehntem extranodalem Befall in Nicht-Hochrisikoorganen weniger Punkte erhält als erwartet.

Der LDH-Quotient bezieht sich auf die obere Normgrenze des jeweiligen Labors, sodass unterschiedliche Assays und Referenzbereiche die Punktzahl beeinflussen können.

Auch die Hochrisikogruppe hat ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von 33 %, was bedeutet, dass ein Drittel mit der Standardtherapie geheilt wird. Der Score sollte nicht herangezogen werden, um den Verzicht auf eine kurativ intendierte Behandlung zu begründen. Der NCCN-IPI ist ein prognostisches, kein therapeutisches Instrument: Bei der Therapiewahl sollten zudem Komorbidität, biologisches Profil und Patientenpräferenz berücksichtigt werden.

Quellen

1. Zhou Z et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014. PMID: 24264230
2. Jelicic J et al. Prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a population-based comparison and validation study of multiple models. Blood Cancer J 2023. PMID: 37833260
3. Ruppert AS et al. International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI. Blood 2020. PMID: 32232482
4. Warnnissorn N et al. External validation and comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP to predict 2-year progression-free survival. Hematology 2022. PMID: 36413354