National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) für die Mukositis

Klinischer Hintergrund

Die orale Mukositis gehört zu den häufigsten und am aufwendigsten zu behandelnden Nebenwirkungen einer zytostatischen Therapie, einer Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich und der hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Der Schweregrad reicht vom asymptomatischen Erythem bis zur lebensbedrohlichen Ulzeration mit Unfähigkeit zu essen und dem Risiko von Atemwegskomplikationen. Behandlungsentscheidungen wie Schmerztherapie, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Ernährungsstrategie und gegebenenfalls der Abbruch der onkologischen Therapie richten sich danach, wie schwer die Mukositis ist, und erfordern daher eine strukturierte und reproduzierbare Graduierung.

Die NCI-CTC wurden vom US National Cancer Institute als standardisiertes System zur Graduierung von Nebenwirkungen in onkologischen klinischen Studien entwickelt. Ziel war es, Toxizitätsvergleiche zwischen Studien und Behandlungsregimen zu ermöglichen. Für die orale Mukositis wurde in den Versionen v2 und v3 eine einheitliche Skala verwendet, bei der das klinische Erscheinungsbild der Schleimhaut und die funktionelle Beeinträchtigung der Patientin oder des Patienten zu einem gemeinsamen Grad auf einer fünfstufigen Skala (0 bis 4) zusammengefasst wurden. Diese einheitliche Skala gibt der Rechner wieder.

Berechnung der NCI-CTC für Mukositis

Die NCI-CTC für Mukositis sind keine mathematische Formel, sondern eine direkte klinische Graduierung auf Grundlage von vier Dimensionen: Erscheinungsbild der Schleimhaut (Erythem, Ödem, Ulzeration), Schmerz, Fähigkeit zu essen und zu schlucken sowie Bedarf an medizinischer Unterstützung in Form von intravenöser Flüssigkeit, enteraler oder parenteraler Ernährung oder Atemwegssicherung. Der Grad wird bestimmt, indem der höchste Grad gewählt wird, dessen Beschreibung dem Zustand der Patientin oder des Patienten entspricht:

Anders als Instrumente zur Risikoprädiktion sind die NCI-CTC nicht aus einer bestimmten Patientenkohorte mittels statistischer Modellierung abgeleitet. Es handelt sich um eine konsensbasierte Graduierung, die von einem Expertenkomitee am NCI entwickelt und über die Versionen v1 (1983), v2 (1999) und v3 (2006) schrittweise überarbeitet wurde. Die einheitliche Mukositisskala in v2/v3 beruht auf einer Zusammenführung objektiver Befunde (Erscheinungsbild der Schleimhaut) und funktioneller Folgen (Schmerz, Nahrungsaufnahme, Bedarf an Unterstützung), was die klinische Realität widerspiegelt, in der diese Dimensionen oft, aber nicht immer gemeinsam variieren.

Interpretation in der Praxis

Die Graduierung soll sowohl den Zustand der Schleimhaut als auch die klinische Konsequenz abbilden, und jeder Grad entspricht einer konkreten Handlungsebene:

Die Grenze zwischen Grad 2 und 3 ist klinisch die wichtigste: Sie markiert den Übergang von Patientinnen und Patienten, die die orale Aufnahme bewältigen, zu solchen, die intravenöse Unterstützung benötigen. Diese Schwelle wird häufig als Endpunkt in klinischen Studien zur Mukositisprophylaxe und -behandlung verwendet, da Grad 3 und 4 den Schweregrad darstellen, der sowohl das Behandlungsergebnis als auch die Patientensicherheit beeinflusst.

Validierung und Testgüte

Da die NCI-CTC eine konsensbasierte und keine statistisch abgeleitete Skala sind, fehlt die Art von Ableitungskohorte und c-Statistik, die für Risikoprädiktionsmodelle gilt. Bei der Frage nach der Testgüte geht es stattdessen um Reproduzierbarkeit und Übereinstimmung mit anderen Graduierungssystemen.

Hickman et al. führten einen prospektiven Vergleich von CTCAE v3 und v4 bei 73 Patientinnen und Patienten mit Karzinom der Mundhöhle oder des Oropharynx durch, die eine Strahlentherapie mit oder ohne gleichzeitige systemische Therapie erhielten [1]. Insgesamt wurden 555 Messungen erhoben. In 59 Prozent der Messungen ergaben v3 und v4 denselben Grad, in 41 Prozent lag eine Diskrepanz vor. Die Unterschiede waren besonders ausgeprägt bei Patientinnen und Patienten, die mit Cetuximab behandelt wurden (65 Prozent Diskrepanz), wobei v3 häufiger einen höheren Grad ergab als v4. Dies spiegelt wider, dass v3 nach dem Erscheinungsbild der Schleimhaut graduiert (konfluierende Mukositis = Grad 3), während v4 nach Symptomen graduiert (Schmerz, der starke Analgetika erfordert = Grad 3). Eine Patientin oder ein Patient kann also eine konfluierende Mukositis haben und dennoch die orale Aufnahme tolerieren, was nach v3 Grad 3, nach v4 aber nur Grad 2 ergibt.

Villa et al. verglichen drei gebräuchliche Skalen (WHO, RTOG und CTCAE v4.0) bei 200 Patientinnen und Patienten mit oropharyngealem Karzinom oder Karzinom der Mundhöhle, die im Rahmen einer doppelblinden randomisierten Studie eine Radiochemotherapie erhielten [2]. Die Übereinstimmung zwischen den Skalen war bei leichter bis mäßiger Mukositis mäßig, bei schwerer Mukositis (entsprechend Grad 3 und 4) jedoch zwischen WHO und CTCAE sehr hoch. Die Diskrepanz war bei Grad 4 am größten, wo sich WHO-Skala und CTCAE in einem erheblichen Anteil der Fälle unterschieden. Dies weist darauf hin, dass die Skalen zur Identifikation schwerer Mukositis als Endpunkt austauschbar sind, nicht jedoch zur Beschreibung des vollen klinischen Spektrums.

Ein wichtiger Punkt aus der Hickman-Studie ist, dass historische radiobiologische Modelle für den Zusammenhang zwischen biologisch effektiver Dosis und Inzidenz einer Mukositis Grad 3 auf erscheinungsbildbasierten Skalen wie v3 beruhten [1]. Es ist nicht gezeigt, dass derselbe Zusammenhang gilt, wenn die Mukositis mit symptombasierten Skalen wie v4 graduiert wird. Dies ist für die Interpretation älterer Studien und für das Design neuer Studien von Bedeutung.

Einschränkungen

Die einheitliche NCI-CTC-Skala für die orale Mukositis hat eine eingebaute Schwäche: Sie vermischt objektive Befunde (Erscheinungsbild der Schleimhaut) mit funktionellen Folgen (Schmerz, Nahrungsaufnahme, Bedarf an Unterstützung) in einem einzigen Wert. Wenn diese Dimensionen gemeinsam variieren, funktioniert die Skala gut, driften sie jedoch auseinander, was nicht ungewöhnlich ist, hängt die Graduierung davon ab, welche Dimension die beurteilende Person priorisiert. Hickman et al. zeigten, dass dies ein reales Problem ist: Bei Patientinnen und Patienten unter Cetuximab war die Schleimhaut oft schlechter, als es die Symptome rechtfertigten, und in der Phase nach der Strahlentherapie besserte sich die Schleimhaut schneller als der Schmerz [1].

Ab CTCAE v4 (2009) wurde die orale Mukositis in zwei getrennte Skalen aufgeteilt: eine klinische (auf dem Erscheinungsbild der Schleimhaut beruhende) und eine funktionelle (auf Symptomen und Nahrungsaufnahme beruhende). In v5 (2017) wurde diese Aufteilung beibehalten. Der Rechner bildet die frühere einheitliche Skala ab, und die Anwenderin oder der Anwender sollte beachten, dass moderne Studien und publizierte Daten die getrennten v4/v5-Skalen verwenden können, was direkte Vergleiche mit der einheitlichen Skala problematisch macht.

Die Skala wurde nicht speziell für Patientinnen und Patienten validiert, die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten, bei denen sich Schweregrad und klinische Konsequenzen der Mukositis von denen bei einer Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich unterscheiden können. Die Interobserver-Variabilität wurde für die einheitliche Skala nicht systematisch untersucht, doch Hickman et al. fanden keinen signifikanten Unterschied zwischen drei Beurteilenden [1], was dafür spricht, dass die Variabilität zwischen Beurteilenden geringer ist als die Variabilität zwischen den Skalenversionen.

Schließlich ist die Skala für die behandlungsbedingte Mukositis vorgesehen und sollte nicht zur Graduierung einer Mukositis anderer Ursache verwendet werden, etwa einer infektiösen Stomatitis oder einer Graft-versus-Host-Erkrankung, bei denen sich das klinische Muster und das Management unterscheiden.

Quellen

1. Hickman M, Meade SJ, Fong C, Sanghera P, Good J, Hartley A. A prospective comparison of common toxicity criteria adverse events Version 3 and 4 in assessing oral mucositis for oral and oropharyngeal carcinoma. Technical Innovations & Patient Support in Radiation Oncology 2017. PMID: 32095539
2. Villa A, Vollemans M, De Moraes A, Sonis S. Concordance of the WHO, RTOG, and CTCAE v4.0 grading scales for the evaluation of oral mucositis associated with chemoradiation therapy for the treatment of oral and oropharyngeal cancers. Supportive Care in Cancer 2021. PMID: 33788003