Osmotische Lücke im Stuhl

Klinischer Hintergrund

Bei der Abklärung einer chronischen wässrigen Diarrhö ist ein früher und zentraler Schritt die Unterscheidung osmotischer von sekretorischen Mechanismen. Der Grund ist praktisch: Eine osmotische Diarrhö sistiert beim Fasten, während eine sekretorische Diarrhö unabhängig von der Nahrungsaufnahme anhält. Diese Unterscheidung bestimmt die weitere Diagnostik, Provokationstests und Therapieversuche. Die osmotische Lücke im Stuhl liefert ein quantitatives Maß für diesen Unterschied, wenn ein Fastenversuch nicht durchführbar ist oder wenn der Mechanismus vor einer aufwendigeren Abklärung objektiviert werden soll.

Berechnung der osmotischen Lücke im Stuhl

Die Lücke wird aus den Natrium- und Kaliumkonzentrationen im Stuhlwasser berechnet, unter der Annahme, dass die Osmolalität des Stuhls fest bei 290 mOsm/kg liegt, entsprechend der Osmolalität des Plasmas:

$$\text{Osmotische Lücke im Stuhl} = 290 - 2 \times (\text{Na}^+$${\text{Stuhl}} + \text{K}^+{\text{Stuhl}})

Der Faktor 2 approximiert die Anionen (Chlorid, Bikarbonat und andere), die den Kationen zwangsläufig folgen, um die Elektroneutralität aufrechtzuerhalten. Die Lücke ist der Anteil der Osmolalität des Stuhls, der durch diese Elektrolyte nicht erklärt wird und somit von osmotisch aktiven, nicht gemessenen Substanzen stammt, zum Beispiel Kohlenhydraten, Magnesiumionen oder Polyethylenglykol.

Die Herleitungsstudie wurde von Eherer und Fordtran am Baylor University Medical Center in Dallas durchgeführt und 1992 veröffentlicht [1]. Die Autoren induzierten bei gesunden Probanden Diarrhö durch verschiedene Mechanismen: Phenolphthalein für sekretorische Diarrhö sowie Polyethylenglykol, Magnesiumhydroxid, Laktulose, Sorbitol und Natriumsulfat für osmotische Diarrhö. Die Stuhlflüssigkeit wurde hinsichtlich der osmotischen Lücke (bei einer angenommenen Osmolalität von 290 mOsm/kg) und des pH-Werts analysiert. Die Studie war die erste, die die Gültigkeit des Konzepts der osmotischen Lücke systematisch prüfte, das zuvor ohne wissenschaftliche Evaluation verwendet worden war.

Interpretation in der Praxis

Der Rechner verwendet zwei Schwellenwerte: >125 spricht für eine osmotische Diarrhö und <50 für eine sekretorische Diarrhö. Werte zwischen 50 und 125 bilden eine Grauzone, in der der Mechanismus allein anhand der Lücke nicht sicher bestimmt werden kann.

Eine hohe Lücke bei einem Patienten mit wässriger Diarrhö sollte zudem den Verdacht auf eine heimliche Einnahme eines schlecht resorbierten Salzes wecken, insbesondere von Magnesium. Magnesiumionen tragen zur Osmolalität des Stuhls bei, werden aber von der Formel nicht erfasst, da weder Magnesium noch seine Anionen gemessen werden. In dieser Situation sollte Magnesium im Stuhl gesondert analysiert werden.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die experimentelle Studie von Eherer und Fordtran [1] zeigte, dass die durch Phenolphthalein verursachte sekretorische Diarrhö durchgehend eine osmotische Lücke unter 50 mOsm/kg ergab, während die durch Polyethylenglykol, Magnesiumhydroxid, Laktulose und Sorbitol verursachte osmotische Diarrhö Lücken über 50 mOsm/kg ergab. Eine wichtige Ausnahme wurde jedoch festgestellt: Natriumsulfat induzierte eine osmotische Diarrhö, ergab aber eine Lücke unter 50, weil Natrium in der Formel gemessen wird. Die durch Phenolphthalein induzierte sekretorische Diarrhö ließ sich in diesem Fall von der durch Natriumsulfat induzierten osmotischen Diarrhö durch Analyse der Chloridkonzentration im Stuhl unterscheiden. Dies verdeutlicht, dass die Lücke kein vollständiger diagnostischer Test ist, sondern ein Screeningverfahren, das bestimmte osmotische Agenzien übersehen kann.

Castro-Rodríguez und Mitarbeiter validierten das Konzept an 80 Jungen im Alter von 3 bis 24 Monaten mit akuter wässriger Diarrhö [2]. Sie verwendeten einen Schwellenwert bei 100 mOsm/l (mit der Serumosmolarität statt 290) und klassifizierten 58 Patienten als osmotische und 22 als sekretorische Diarrhö. Reduzierende Substanzen im Stuhl (Benedict-Probe mit Hydrolyse) waren der sensitivste und spezifischste Einzeltest zur Unterscheidung der beiden Gruppen und übertrafen die osmotische Lücke. Die Studie ist dadurch eingeschränkt, dass sie Säuglinge mit akuter, nicht chronischer Diarrhö betrifft und einen anderen Schwellenwert als der Rechner verwendet.

Parakh und Mitarbeiter führten an der University of Washington eine retrospektive Auswertung von 44 Patienten durch, bei denen Stuhlelektrolyte und osmotische Lücke in der Abklärung einer chronischen Diarrhö angefordert worden waren [3]. In allen Fällen wurden die Ergebnisse als klinisch wertvoll für das weitere Vorgehen beurteilt. Die Studie validierte außerdem die analytischen Leistungsmerkmale der Elektrolytmessung im Stuhl auf dem Beckman Coulter AU680, mit einer Impräzision von bis zu 5,9 Prozent und guter Übereinstimmung mit einer Vergleichsmethode. Voskoboev und Mitarbeiter an der Mayo Clinic bestätigten eine hohe Korrelation zwischen den Ergebnissen des Analysenautomaten und einer Referenzmethode (ICP-OES) für Natrium, Kalium und Magnesium im Stuhl, mit einem R² von 0,97 für die berechnete osmotische Lücke [4]. Sie stellten außerdem fest, dass eine Säurebehandlung der Proben die Wiederfindung von Magnesium erhöhte, was klinisch relevant ist, wenn Magnesium im Stuhl zum Nachweis eines heimlichen Laxanzienabusus gemessen werden soll.

Einschränkungen

Die Annahme, dass die Osmolalität des Stuhls 290 mOsm/kg beträgt, ist eine Näherung. In Wirklichkeit kann die bakterielle Fermentation von Kohlenhydraten im Stuhl nach der Defäkation die Osmolalität weit über das Plasmaniveau anheben. Da die Formel einen festen Wert statt einer gemessenen Osmolalität verwendet, kann die Lücke irreführend niedrig ausfallen, wenn die tatsächliche Osmolalität über 290 liegt. Dies ist besonders bei Kohlenhydratmalabsorption relevant, bei der gerade der Mechanismus, den die Lücke erfassen soll, auch die Osmolalität erhöhen und damit die Lücke verringern kann. Die Messung der tatsächlichen Osmolalität wurde als Lösung vorgeschlagen, erfordert jedoch eine strikte Probenhandhabung mit sofortigem Einfrieren.

Das Natriumsulfat-Beispiel aus der Herleitungsstudie [1] zeigt, dass die Lücke eine osmotische Diarrhö möglicherweise nicht erkennt, wenn das osmotische Agens ein Kation enthält, das bereits in der Formel gemessen wird. Dasselbe Prinzip gilt für natriumreiche Laxanzien.

Die Lücke ist nicht für entzündliche Diarrhö konzipiert. Bei Leukozyten, Blut oder Calprotectin im Stuhl sollte sich die Abklärung stattdessen auf einen entzündlichen Mechanismus richten, und die osmotische Lücke liefert dann keine Information.

Die Studien zur Leistungsfähigkeit der Lücke sind klein und teilweise veraltet. Die Herleitungsstudie [1] war experimentell und verwendete gesunde Probanden mit induzierter Diarrhö, nicht Patienten mit chronischer Diarrhö in der klinischen Praxis. Die einzige prospektive Validierung [2] betrifft Kinder mit akuter Diarrhö. Die Laborvalidierungen [3, 4] bestätigen, dass die Messungen technisch zuverlässig sind, sagen aber nichts darüber aus, wie gut die Lücke als diagnostischer Test in einer erwachsenen Kohorte mit chronischer Diarrhö abschneidet.

Quellen

1. Eherer AJ, Fordtran JS. Fecal osmotic gap and pH in experimental diarrhea of various causes. Gastroenterology. 1992;103(2):545-51. PMID: 1634072
2. Castro-Rodríguez JA, Salazar-Lindo E, León-Barúa R. Differentiation of osmotic and secretory diarrhoea by stool carbohydrate and osmolar gap measurements. Arch Dis Child. 1997;77(3):201-5. PMID: 9370895
3. Parakh R, Greene DN, Mathias PC et al. Laboratory Utilization and Analytical Validation of Fecal Electrolyte Tests. J Appl Lab Med. 2017;1(6):668-677. PMID: 33379818
4. Voskoboev NV, Cambern SJ, Hanley MM et al. Fecal electrolyte testing for evaluation of unexplained diarrhea: Validation of body fluid test accuracy in the absence of a reference method. Clin Biochem. 2015;48(16-17):1126-30. PMID: 26093046