PFO-Associated Stroke Causal Likelihood (PASCAL) Klassifikationssystem

Klinischer Hintergrund

Ein persistierendes Foramen ovale (PFO) findet sich bei etwa einem Viertel der Bevölkerung und ist meist ein asymptomatischer Zufallsbefund. Bei jüngeren Erwachsenen mit kryptogenem Schlaganfall ist die Prävalenz höher, doch das Vorhandensein eines PFO bedeutet nicht, dass es den Schlaganfall verursacht hat. Die Entscheidung über einen perkutanen Verschluss ist daher schwierig: Der Eingriff senkt im Mittel das Risiko für einen Rezidivschlaganfall, erhöht aber das Risiko für Vorhofflimmern sowie für prozedurbedingte Komplikationen, und der Nutzen variiert zwischen den Patientinnen und Patienten erheblich. Das Klassifikationssystem PFO-Associated Stroke Causal Likelihood (PASCAL) wurde entwickelt, um diese Entscheidung zu strukturieren, indem das Risikofaktorenprofil der Patientin bzw. des Patienten mit morphologischen Merkmalen des PFO selbst kombiniert wird. Ziel ist nicht, einen Kausalzusammenhang sicher festzustellen, sondern jene Patienten zu identifizieren, bei denen die Wahrscheinlichkeit eines solchen Zusammenhangs hoch genug ist, dass ein Verschluss voraussichtlich einen Nettonutzen bringt.

Berechnung des PASCAL

PASCAL beruht auf zwei Komponenten: dem RoPE-Score (Risk of Paradoxical Embolism) und dem Vorliegen von Hochrisikobefunden am PFO.

RoPE-Score (0 bis 10 Punkte) wird wie folgt berechnet:

$$\text{RoPE} = \text{Alterspunkte} + (1 \text{ bei fehlender Hypertonie}) + (1 \text{ bei fehlendem Diabetes}) + (1 \text{ bei fehlendem früherem Schlaganfall/TIA}) + (1 \text{ bei Nichtrauchern}) + (1 \text{ bei kortikalem Infarkt})$$

wobei sich die Alterspunkte wie folgt ergeben:

Ein RoPE-Score von $\geq 7$ gilt als hoch. Die Logik ist gegenüber den meisten Risikoscores umgekehrt: Ein hoher Score bedeutet weniger konkurrierende Schlaganfall-Risikofaktoren und damit eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass ein gleichzeitig vorhandenes PFO ursächlich und nicht zufällig ist.

Hochrisikobefunde am PFO sind definiert als ein großer Rechts-links-Shunt (mindestens 20 Mikrobläschen bei TEE oder TCD) und/oder ein Vorhofseptumaneurysma mit einer Exkursion von mindestens 10 mm.

Die PASCAL-Klassifikation setzt diese beiden Komponenten wie folgt zusammen:

Die Datengrundlage der Herleitung ist eine gepoolte Analyse individueller Patientendaten aus allen sechs randomisierten Studien zum PFO-Verschluss nach Schlaganfall, die zwischen 2000 und 2017 im Rahmen des SCOPE-Konsortiums durchgeführt wurden. Insgesamt wurden 3.740 Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit PFO und ansonsten kryptogenem Schlaganfall eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 45 Jahre (SD 10), und 55 Prozent waren Männer [1]. Das modellierte Zielereignis war der ischämische Rezidivschlaganfall bei einer medianen Nachbeobachtung von 57 Monaten, mit insgesamt 121 Ereignissen [1].

Interpretation in der Praxis

Die PASCAL-Klassifikation lässt sich unmittelbar in eine Handlungsregel übersetzen, bei wem ein Verschluss erwogen und bei wem darauf verzichtet werden sollte:

Der klinische Wert von PASCAL liegt darin, dass es die vier von fünf Patienten, die von einem Verschluss einen Nettonutzen haben (Kategorien wahrscheinlich und möglich), von dem fünften Patienten trennt, der stattdessen einen Nettoschaden riskiert (Kategorie unwahrscheinlich) [2]. In der gepoolten Kohorte wurden 37 Prozent als wahrscheinlich, 48 Prozent als möglich und 15 Prozent als unwahrscheinlich klassifiziert [2].

Validierung und Leistungsfähigkeit

PASCAL wurde nicht in einer unabhängigen externen Kohorte außerhalb des SCOPE-Konsortiums validiert. Die Sekundäranalyse derselben Daten, 2026 von Saver et al. veröffentlicht, bestätigt jedoch die Fähigkeit des Klassifikationssystems, Nettonutzen von Nettoschaden zu unterscheiden, wenn sowohl Schlaganfall als auch Vorhofflimmern berücksichtigt werden [2]. Der Interaktionseffekt zwischen PASCAL-Kategorie und Behandlungsarm war statistisch signifikant (P = 0,003) [1].

Der RoPE-Score selbst, der die Hälfte von PASCAL ausmacht, wurde extern validiert. In einer Studie mit 455 Patienten mit embolischem Schlaganfall unbestimmter Ursache (ESUS) aus drei prospektiven Schlaganfallregistern erreichte der RoPE-Score eine AUC von 0,75 für die Vorhersage eines PFO [3]. Die Studie zeigte außerdem, dass Patienten mit niedrigem RoPE-Score und PFO während der Nachbeobachtung eine höhere Inzidenz von neu aufgetretenem Vorhofflimmern hatten, was die Annahme stützt, dass ein niedriger Score konkurrierende Schlaganfallursachen anzeigt und nicht eine PFO-vermittelte paradoxe Embolie [3].

Eine wichtige Beobachtung der gepoolten Analyse ist, dass die absolute Risikoreduktion nach zwei Jahren in den Kategorien wahrscheinlich und möglich ähnlich war (jeweils 2,1 Prozentpunkte), obwohl die relative Risikoreduktion in der Kategorie wahrscheinlich deutlich größer war [1]. Dies liegt daran, dass das Ausgangsrisiko für einen Rezidivschlaganfall in der Kategorie möglich höher war, da die Patienten dort älter sind und mehr vaskuläre Risikofaktoren aufweisen.

Einschränkungen

PASCAL wurde ausschließlich an Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit kryptogenem Schlaganfall und PFO entwickelt und getestet. Für Patienten außerhalb dieses Altersbereichs fehlt die Evidenz, und die Leitlinien der ESO von 2024 stellen ausdrücklich fest, dass es keine ausreichende Grundlage für eine evidenzbasierte Empfehlung zum PFO-Verschluss bei Patienten über 60 oder unter 18 Jahren gibt [4].

Das System setzt voraus, dass die Schlaganfalldiagnostik vollständig ist und andere Ursachen ausgeschlossen wurden. Ein RoPE-Score von 7 oder höher zeigt lediglich, dass konkurrierende Risikofaktoren fehlen, nicht dass ein Kausalzusammenhang bewiesen ist. Ein junger Patient ohne Risikofaktoren kann den Schlaganfall aus anderer Ursache erlitten haben, etwa durch eine genetische Thrombophilie, eine Vaskulitis oder eine unerkannte Vorhofarrhythmie.

PASCAL beruht auf einer Dichotomisierung des RoPE-Scores bei 7 Punkten und der Hochrisikobefunde nach Ja/Nein. Es gibt keine Anpassung an den Grad der Shuntgröße über den Grenzwert von 20 Mikrobläschen hinaus und keinen Spielraum, weitere morphologische Merkmale des PFO zu berücksichtigen. Zudem wurde PASCAL bislang nicht in einer prospektiven Studie getestet, in der die Klassifikation für Therapieentscheidungen herangezogen wird, sondern nur in der retrospektiven Analyse bereits durchgeführter RCT.

Ein besonderer Stolperstein ist, dass Patienten der Kategorie unwahrscheinlich ein spürbares Risiko für prozedurinduziertes Vorhofflimmern tragen (4,6 Prozentpunkte über fünf Jahre), ohne einen entsprechenden Schutz vor Schlaganfall zu erhalten [2]. Der Verschluss eines PFO in dieser Gruppe kann den Patienten daher schlechter statt besser stellen.

Leitlinien und Versorgung in Europa

Die europäischen Schlaganfall-Leitlinien (ESO) von 2024 empfehlen PASCAL als Instrument zur Selektion von Patienten für den PFO-Verschluss und nennen eine hochwertige Evidenz für den Verschluss bei ausgewählten Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren, bei denen PASCAL den Zusammenhang nicht als unwahrscheinlich einstuft [4]. Die Leitlinien sprechen sich gegen einen Verschluss bei Patienten der Kategorie unwahrscheinlich aus, wenn auch mit niedrigem Evidenzgrad [4]. Zugang und Umsetzung des PFO-Verschlusses variieren zwischen Ländern und Zentren; der Verschluss wird typischerweise nach multidisziplinärer Beurteilung durchgeführt.

Quellen

1. Kent DM, Saver JL, Kasner SE, et al. Heterogeneity of Treatment Effects in an Analysis of Pooled Individual Patient Data From Randomized Trials of Device Closure of Patent Foramen Ovale After Stroke. JAMA 2021. PMID: 34905030
2. Saver JL, Kent DM, Kasner SE, et al. Patent Foramen Ovale Closure in Stroke and the PASCAL Classification System. JAMA Neurology 2026. PMID: 41587059
3. Strambo D, Sirimarco G, Nannoni S, et al. Embolic Stroke of Undetermined Source and Patent Foramen Ovale: Risk of Paradoxical Embolism Score Validation and Atrial Fibrillation Prediction. Stroke 2021. PMID: 33784832
4. Caso V, Turc G, Abdul-Rahim AH, et al. European Stroke Organisation (ESO) Guidelines on the diagnosis and management of patent foramen ovale (PFO) after stroke. European Stroke Journal 2024. PMID: 38752755