PELD-Score (pädiatrische terminale Lebererkrankung, Alter <12 Jahre)

Klinischer Hintergrund

Die Entscheidung über die Priorität bei der Lebertransplantation unterscheidet sich bei Kindern grundlegend von der bei Erwachsenen. Kinder mit terminaler Lebererkrankung haben nicht nur ein anderes Spektrum zugrunde liegender Diagnosen, bei dem die Gallengangsatresie und metabolische Erkrankungen im Vordergrund stehen, sondern auch eine Mortalität auf der Warteliste, die von Faktoren beeinflusst wird, die das Erwachsenensystem (MELD) nicht erfasst: Wachstumsretardierung und sehr niedriges Alter. Der PELD-Score wurde entwickelt, um ein objektives, überprüfbares Maß für das Mortalitätsrisiko von Kindern mit chronischer Lebererkrankung zu liefern und damit eine Allokationsreihenfolge zu rechtfertigen, die mit der MELD-basierten Priorität Erwachsener um dasselbe Organ konkurriert.

Die Entscheidung ist ohne ein standardisiertes Instrument schwierig, weil die klinische Beurteilung des Leberversagens bei Kindern notorisch unzuverlässig ist: Symptome wie Lethargie und Nahrungsverweigerung können eine Dekompensation verschleiern, und Laborwerte werden von Wachstum und Ernährung in einer Weise beeinflusst, für die es bei Erwachsenen keine Entsprechung gibt.

Berechnung des PELD-Scores

Der PELD-Score wird nach folgender Formel berechnet:

$$\text{PELD} = 10 \times [0{,}480 \times \ln(\text{Bilirubin}) + 1{,}857 \times \ln(\text{INR}) - 0{,}687 \times \ln(\text{Albumin}) + 0{,}436 \times (\text{Alter}<1) + 0{,}667 \times (\text{Wachstumsretardierung})]$$

Dabei wird Bilirubin in mg/dL angegeben, INR ist die standardisierte Gerinnungsmessung, Albumin wird in g/dL angegeben, die Variable Alter <1 Jahr bei Listung ist binär (1, wenn das Kind jünger als 1 Jahr ist, sonst 0), und die Wachstumsretardierung (<2 Standardabweichungen) ist binär (1, wenn der z-Score für Länge oder Gewicht kleiner als minus 2 ist, sonst 0). Laborwerte unter 1,0 werden vor der Logarithmierung auf 1,0 aufgerundet, entsprechend der ursprünglichen Allokationsrichtlinie.

Die Ableitungskohorte bestand aus Kindern mit chronischer Lebererkrankung, die für ihre erste Lebertransplantation innerhalb der Studies of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT) gelistet waren, einem Konsortium aus 29 amerikanischen und kanadischen Transplantationszentren. Zwei Endpunkte wurden analysiert: Tod (n = 884) sowie Tod oder Verlegung auf die Intensivstation (n = 779). Von ursprünglich 17 geprüften Variablen wurden sechs Prädiktoren identifiziert; die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate wurde in der multivariaten Analyse ausgeschlossen, sodass die fünf Variablen verblieben, die in die Formel eingehen. Das umfassendste Modell, PELD 3, erreichte eine AUC (ROC) von 0,92 für Tod und 0,82 für Tod oder Intensivstationsaufenthalt nach 3 Monaten [1].

Interpretation in der Praxis

Der PELD-Score ist ein kontinuierliches Maß für das Mortalitätsrisiko auf der Warteliste, und höhere Werte bedeuten eine höhere Priorität bei der Organallokation. Der Wert ist nicht als diagnostisches Etikett, sondern als Rangordnung zu verstehen: Ein Kind mit einem PELD von 25 hat eine höhere Priorität als ein Kind mit einem PELD von 15, und beide haben eine höhere Priorität als ein Kind mit einem PELD von 5.

In der Praxis verfügt das System über einen eingebauten Ausgleichsmechanismus in Form von Ausnahmepunkten (Exception Points). Wenn der PELD-Wert das Risiko des Patienten unzureichend abbildet, etwa bei metabolischen Erkrankungen, bei denen das Leberversagen nicht mit Bilirubin oder INR korreliert, können Transplantationszentren bei der Allokationsbehörde Ausnahmepunkte beantragen. Dieser Mechanismus ist im klinischen Sinn kein Mangel des Systems, sondern ein notwendiges Ventil für Diagnosen, bei denen die Laborparameter des PELD den Schweregrad der Erkrankung nicht erfassen. Nach der Einführung der PELD/MELD-basierten Allokation stieg der Anteil der Kinder, die ein Spenderorgan erhielten, und der Anteil der Kinder, die auf der Warteliste starben, sank [2].

Eine wichtige klinische Konsequenz der Konstruktion des PELD ist, dass der Score dynamisch ist. Kinder wachsen, und bei fortschreitender Lebererkrankung können sowohl Laborschwellen als auch Altersgrenzen überschritten werden; der PELD sollte daher bei jedem klinischen Kontakt neu berechnet werden.

Validierung und Leistung

In einer externen Validierung auf Basis von UNOS-Daten von 4.298 Patienten unter 18 Jahren, die zwischen 2002 und 2014 gelistet wurden, behielt der PELD eine gute Diskrimination mit einer c-Statistik von 0,84 (95-%-Konfidenzintervall 0,82 bis 0,86) für die 90-Tage-Wartelistenmortalität in der gesamten Kohorte und von 0,81 (95-%-KI 0,79 bis 0,83) in einer reduzierten Kohorte, aus der Patienten mit Ausnahmepunkten oder Lebendspende ausgeschlossen wurden [3]. Dies liegt unter der AUC von 0,92 in der Ableitung, was teilweise widerspiegelt, dass die Validierungskohorte größer und heterogener ist und eine breitere Altersspanne umfasst.

Die Kalibrierung war dagegen mangelhaft. Der PELD-Score unterschätzte die tatsächliche 90-Tage-Mortalität in einzelnen Punktebereichen um bis zu 17 Prozentpunkte [3]. Die Rangfolge des Risikos unter den Kindern blieb erhalten, die absolute Mortalitätsschätzung war jedoch systematisch zu niedrig. Der PELD funktioniert damit als Rangordnungsmodell, nicht als Kalibrator des absoluten Risikos, und direkte Vergleiche zwischen dem PELD von Kindern und dem MELD von Erwachsenen bei der Organallokation können Kinder benachteiligen.

Eine frühe Einzelzentrumsanalyse vom Mount Sinai bestätigte dies klinisch: Von 23 Patienten, deren Wartezeit durch den PELD bestimmt wurde, benötigten 17 Ausnahmepunkte und 4 eine dringliche Status-1-Listung, um rechtzeitig ein Organ zu erhalten. Nur 2 von 23 wurden mit ihrem tatsächlichen PELD-Wert transplantiert [4].

Mehrere Studien haben gezeigt, dass der PELD Risikofaktoren nicht erfasst, die für die Wartelistenmortalität von Kindern wichtig sind. Serumnatrium und Aszites sind unabhängige Prädiktoren der 90-Tage-Mortalität bei Kindern mit chronischem Leberversagen, gehen aber nicht in den PELD ein [5]. Die Nierenfunktion, gemessen anhand der eGFR und des Dialysebedarfs, ist ebenfalls ein starker unabhängiger Prädiktor, der vom PELD nicht berücksichtigt wird [6]. Ein multivariables Modell, das PELD, eGFR, Dialyse und Natrium einschloss, zeigte eine verbesserte Leistung und eine überlegene Kalibrierung im Vergleich zum PELD allein [6]. Ein vorgeschlagenes aktualisiertes Modell, PELD-Na-Cr, das Natrium und Kreatinin einbezieht, erreichte in einer Kohorte von 5.111 Kindern eine kreuzvalidierte AUC (ROC) von 0,854 gegenüber 0,799 für den ursprünglichen PELD [7].

Einschränkungen

Der PELD gilt für Kinder mit chronischer Lebererkrankung, die für ihre erste Transplantation gelistet sind. Der Score ist nicht validiert für akutes Leberversagen, Retransplantation, Lebertumoren oder kombinierte Leber-Nieren-Transplantation. Bei akutem Leberversagen wird die Status-1-Priorität unabhängig vom PELD angewendet.

Die systematische Unterschätzung der Mortalität ist die auffälligste Einschränkung. Da der PELD weder Natrium noch Nierenfunktion oder Aszites berücksichtigt, übersieht er Risikofaktoren, die im Erwachsenenbereich nachweislich die Vorhersage verbessern (MELD-Na). Dies hat zu einer weit verbreiteten Abhängigkeit von Ausnahmepunkten geführt, die das System in der Praxis eher umgeht, als es zu verbessern.

Die Wachstumsretardierung als Variable setzt verlässliche Wachstumsdaten voraus, was bei Kindern mit schwerer Mangelernährung oder Frühgeburtlichkeit problematisch sein kann. Der z-Score für Länge oder Gewicht kann zudem unabhängig vom Schweregrad des Leberversagens durch eine zugrunde liegende genetische oder metabolische Erkrankung beeinflusst sein.

Ein häufiger Fehler ist es, den PELD zur Entscheidung darüber heranzuziehen, ob eine Transplantation indiziert ist. Der PELD ist ein Allokationsinstrument, keine Entscheidungshilfe für die Transplantationsindikation. Die Indikation wird klinisch anhand von Art und Prognose der Erkrankung gestellt, und der PELD bestimmt anschließend die Prioritätsreihenfolge unter denjenigen, die bereits gelistet sind.

Quellen

1. McDiarmid SV et al. Development of a pediatric end-stage liver disease score to predict poor outcome in children awaiting liver transplantation. Transplantation 2002. PMID: 12151728
2. McDiarmid SV et al. Selection of pediatric candidates under the PELD system. Liver Transplantation 2004. PMID: 15384170
3. Chang CH et al. Accuracy of the Pediatric End-stage Liver Disease Score in Estimating Pretransplant Mortality Among Pediatric Liver Transplant Candidates. JAMA Pediatrics 2018. PMID: 30242345
4. Shneider BL et al. Critical analysis of the pediatric end-stage liver disease scoring system: a single center experience. Liver Transplantation 2005. PMID: 15973720
5. Pugliese R et al. Ascites and serum sodium are markers of increased waiting list mortality in children with chronic liver failure. Hepatology 2014. PMID: 24122953
6. Thalji L et al. Renal Function Parameters and Serum Sodium Enhance Prediction of Wait-List Outcomes in Pediatric Liver Transplantation. Hepatology 2021. PMID: 32485002
7. Hsu E et al. Improving the predictive ability of the pediatric end-stage liver disease score for young children awaiting liver transplant. American Journal of Transplantation 2021. PMID: 32306489