Abschätzung der Proteinausscheidung im Urin

Klinischer Hintergrund

Die Quantifizierung der Proteinurie ist zentral für Diagnostik und Verlaufskontrolle von Nierenerkrankungen, insbesondere bei glomerulären Erkrankungen, bei denen das Ausmaß der Proteinurie Entscheidungen über eine immunsuppressive Therapie steuert. Die 24-Stunden-Sammelurin-Untersuchung gilt methodisch als Goldstandard, ist für die Patientinnen und Patienten in der Praxis jedoch beschwerlich und wird häufig fehlerhaft durchgeführt, was ihre Zuverlässigkeit untergräbt. Die Abschätzung der Proteinausscheidung im Urin aus einer Spontanurinprobe, basierend auf dem Quotienten aus Urinprotein und Urinkreatinin, wurde entwickelt, um eine praktikable Alternative anzubieten, die ambulant und ohne zeitlich definierte Sammlung eingesetzt werden kann [1].

Berechnung der geschätzten Proteinausscheidung im Urin

Die Methode beruht darauf, dass die Kreatininausscheidung im Urin bei einer Person relativ konstant ist. Deshalb entspricht der Quotient aus Urinprotein und Urinkreatinin in einer einzelnen Urinprobe näherungsweise der täglichen Proteinausscheidung, die eine 24-Stunden-Sammlung zeigen würde. Die Formel lautet:

$$\text{Geschätztes 24-h-Protein (g/Tag)} = \frac{U_{\text{Protein}}\ (\text{mg/dL})}{U_{\text{Kreatinin}}\ (\text{mg/dL})}$$

Das Ergebnis wird in g/Tag angegeben, normalisiert auf 1,73 m² Körperoberfläche. Urinprotein wird in mg/dL und Urinkreatinin in mg/dL gemessen. Der Quotient ist dimensionslos (mg/mg), da jedoch ein Erwachsener etwa 1 g Kreatinin pro Tag ausscheidet, entspricht der Quotient zahlenmäßig der Proteinausscheidung in g/Tag. Die Grenzwerte folgen der Ableitungsstudie: Ein Quotient unter 0,2 entspricht einer normalen Proteinausscheidung, und ein Quotient von 3,5 oder höher entspricht dem nephrotischen Bereich [1].

Die Ableitungsstudie von Ginsberg et al. (1983) umfasste 46 Urinproben von Patientinnen und Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Proteinurie, bei denen sowohl 24-Stunden-Sammlungen als auch Spontanproben analysiert wurden. Die beste Korrelation wurde erreicht, wenn die Spontanprobe nach dem Morgenurin und vor dem Zubettgehen gewonnen wurde, also als Tagesprobe bei normaler Aktivität [1].

Interpretation in der Praxis

Da der Quotient die 24-Stunden-Proteinurie annähert, kann ein Wert von beispielsweise 1,5 als etwa 1,5 g/Tag interpretiert werden. Bei Entscheidungen über eine Immunsuppression bei glomerulären Erkrankungen, bei denen Schwellen von 0,5 bzw. 1,0 g/Tag häufig die Therapiestrategie bestimmen, sollte die Probe jedoch gut getimt sein und die Patientin bzw. der Patient in einem stabilen Zustand.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Ginsberg et al. berichteten in ihrer ursprünglichen Kohorte über eine ausgezeichnete Korrelation zwischen dem Quotienten und der 24-Stunden-Proteinurie [1]. Spätere Studien haben jedoch gezeigt, dass die Korrelation in gut charakterisierten Patientenkollektiven mit glomerulären Erkrankungen geringer ist. In der NEPTUNE-Kohorte mit 302 Patientinnen und Patienten mit biopsiegesicherter glomerulärer Erkrankung (Minimal-Change-Nephropathie, FSGS, membranöse Nephropathie u. a.) und insgesamt 827 gepaarten Messungen war die Korrelation zwischen dem Urinprotein/Urinkreatinin-Quotienten und der 24-Stunden-Proteinurie nur mäßig (r = 0,60 bei Erwachsenen, r = 0,67 bei Kindern). Eine Log10-Transformation der Werte verbesserte die Korrelation auf r = 0,85 bei Erwachsenen und r = 0,82 bei Kindern [2].

In einer Validierungskohorte mit 232 Patientinnen und Patienten wurde für das Vorhersagemodell ein R² von 0,65 erreicht. Die AUC für die Vorhersage einer 24-Stunden-Proteinurie oberhalb klinischer Schwellen (0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 6,0 bzw. 10 g/Tag) betrug bei Erwachsenen ≥0,90 und bei Kindern ≥0,83. Das weist darauf hin, dass der Quotient zur Klassifikation von Patientinnen und Patienten oberhalb fester Schwellen relativ gut geeignet ist, bei der exakten Menge jedoch Unsicherheit besteht [2].

Eine wichtige Einschränkung ist, dass die Urinkonzentration die Zuverlässigkeit beeinflusst. Yang et al. analysierten 540 adäquat gesammelte 24-Stunden-Proben und fanden, dass der Urinprotein/Urinkreatinin-Quotient die tatsächliche Proteinurie bei niedriger Urinkonzentration (spezifisches Gewicht ≤1,005, Urinkreatinin ≤38,8 mg/dL) überschätzt und bei hoher Konzentration (Urinkreatinin ≥61,5 mg/dL) unterschätzt. Am zuverlässigsten war der Quotient, wenn das Urinkreatinin zwischen 38,8 und 61,5 mg/dL lag [3].

Einschränkungen

Die Methode setzt eine stabile Nierenfunktion und eine konstante Kreatininausscheidung voraus. Dies gilt nicht bei akuten Veränderungen der Nierenfunktion, bei Dehydratation oder nach großen Veränderungen der Muskelmasse. Extreme Muskelmasse ebenso wie stark verminderte Muskelmasse (zum Beispiel bei Sarkopenie oder Langzeitbehandlung mit Steroiden) verzerrt die Kreatininausscheidung und damit den Quotienten. In der NEPTUNE-Kohorte war die gemessene Kreatininausscheidung systematisch etwa 50 % niedriger, als es Vorhersagemodelle erwarten ließen, und eine Steroidexposition war mit einer niedrigeren Kreatininausscheidung assoziiert, was insbesondere die Zuverlässigkeit bei Patientinnen und Patienten mit nephrotischem Syndrom beeinträchtigt [2].

Hogan et al. fanden, dass die Korrelation bei Patientinnen und Patienten mit hochgradiger Proteinurie schlechter war als bei niedriggradiger Proteinurie und dass das Körpergewicht einen Effekt hatte: Die Korrelation war bei adipösen Patientinnen und Patienten (β = 0,93) stärker als bei normalgewichtigen (β = 0,78) [2]. Bei stark verdünntem Urin, zum Beispiel nach hoher Flüssigkeitszufuhr oder bei zentralem Diabetes insipidus, überschätzt der Quotient die Proteinurie und kann zu einer fehlerhaften Klassifikation führen [3].

Die Methode gilt für die Gesamtproteinurie. Geht es spezifisch um eine Albuminurie, zum Beispiel bei diabetischer Nephropathie im Frühstadium, ist der Urinalbumin/Urinkreatinin-Quotient (ACR) eine empfindlichere Methode und sollte dem Gesamtprotein-Quotienten vorgezogen werden.

Praktische Hinweise

Eine einzelne erhöhte Probe sollte bestätigt werden, da transiente Proteinurie bei Fieber, Infektion, ausgeprägter körperlicher Belastung und orthostatischer Proteinurie vorkommt. Bei jüngeren Personen mit Proteinurie nur im Stehen kann eine Erstmorgenurinprobe unauffällig ausfallen, während die Tagesprobe pathologisch ist. Der Quotient erfasst das Gesamtprotein und nicht nur Albumin. Je nach Messmethode können daher auch Leichtketten miterfasst werden, während Urinteststreifen vorwiegend Albumin nachweisen. Besteht der Verdacht auf eine monoklonale Gammopathie, ist deshalb eine gezielte Abklärung erforderlich, auch wenn die Teststreifenprobe oder die Albuminurie unauffällig ist. Für die Verlaufskontrolle ist es sinnvoll, bei Folgeuntersuchungen möglichst dieselbe Art von Probe und denselben Zeitpunkt des Tages zu verwenden.

Quellen

1. Ginsberg JM m.fl. Use of single voided urine samples to estimate quantitative proteinuria. N Engl J Med 1983. PMID: 6656849
2. Hogan MC m.fl. The relatively poor correlation between random and 24-hour urine protein excretion in patients with biopsy-proven glomerular diseases. Kidney Int 2016. PMID: 27528553
3. Yang CY m.fl. Diagnostic Accuracy of Urine Protein/Creatinine Ratio Is Influenced by Urine Concentration. PLoS One 2015. PMID: 26353117