Revidiertes internationales Staging-System für das multiple Myelom (R-ISS)

Klinischer Hintergrund

Das Multiple Myelom hat eine ausgesprochen heterogene Prognose, die von einer über Jahrzehnte indolenten Erkrankung bis zu einem aggressiven Verlauf mit Tod innerhalb weniger Monate reicht. Das ursprüngliche International Staging System (ISS), das allein auf Serum-Beta-2-Mikroglobulin und Serumalbumin beruht, liefert eine grobe Risikoeinteilung, enthält jedoch keine zytogenetische Information und bildet die biologische Aggressivität des Tumors nicht ab. Zudem bleibt im ISS eine große Mittelgruppe (Stadium II), in der die Streuung der Verläufe am größten ist. Das R-ISS wurde von der International Myeloma Working Group (IMWG) entwickelt, um das ISS mit den drei wichtigsten prognostischen zytogenetischen Veränderungen und der Serum-LDH zu verbinden und so eine differenziertere, biologisch fundierte Risikostratifizierung zu schaffen.

Berechnung des R-ISS

Das R-ISS beruht auf vier Variablen: Serum-Beta-2-Mikroglobulin, Serumalbumin, Hochrisiko-FISH und LDH. Zuerst wird das ISS-Stadium bestimmt:

$$\text{ISS I: } \beta_2\text{-M} < 3{,}5 \text{ mg/L und Albumin} \geq 3{,}5 \text{ g/dL}$$ $$\text{ISS III: } \beta_2\text{-M} \geq 5{,}5 \text{ mg/L}$$ $$\text{ISS II: alle übrigen}$$

Anschließend werden ISS-Stadium, Zytogenetik und LDH kombiniert:

$$\text{R-ISS I} = \text{ISS I} + \text{Standardrisiko-Zytogenetik} + \text{normale LDH}$$ $$\text{R-ISS III} = \text{ISS III} + (\text{Hochrisiko-FISH oder erhöhte LDH})$$ $$\text{R-ISS II} = \text{alle übrigen Kombinationen}$$

Als Hochrisiko-FISH gelten del(17p), t(4;14) und/oder t(14;16). Eine erhöhte LDH bedeutet einen Wert oberhalb der oberen Normgrenze des jeweiligen Labors.

Die Ableitungskohorte bestand aus 3.060 Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem symptomatischem Myelom aus 11 internationalen prospektiven Studien, bei denen ISS, FISH und LDH gleichzeitig vorlagen [1]. Das mediane Alter betrug etwa 65 Jahre, und 65 % erhielten als Primärtherapie eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT). Die Behandlung war heterogen und umfasste sowohl konventionelle Chemotherapie als auch Proteasominhibitoren und immunmodulatorische Substanzen. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 46 Monaten betrug das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) 82 % im R-ISS I, 62 % im R-ISS II und 40 % im R-ISS III; das entsprechende progressionsfreie 5-Jahres-Überleben (PFS) lag bei 55 %, 36 % bzw. 24 % [1].

Interpretation in der Praxis

Das R-ISS ist ein prognostisches, kein therapeutisches Instrument. Es gibt das relative Risiko an, bestimmt aber für sich genommen nicht die Therapiewahl. Die Stadieneinteilung dient vor allem der Stratifizierung in klinischen Studien und der Einordnung der Prognose im Gespräch mit den Patientinnen und Patienten.

Bei Patientinnen und Patienten im R-ISS III sollten intensivere Regime, eine frühe Remissionsbeurteilung mit weiterführenden Methoden und eine Remission mit minimaler Resterkrankung (MRD) als Ziel erwogen werden. Zugleich ist zu beachten, dass das R-ISS weder das biologische Alter noch Komorbidität oder Leistungsstatus berücksichtigt, Faktoren, die bei der Wahl der Therapieintensität in der Praxis oft schwerer wiegen als das Stadium.

Validierung und Güte

In einer unabhängigen griechischen Kohorte mit 475 unselektierten, konsekutiven Patientinnen und Patienten (medianes Alter 67 Jahre, 20 % mit eGFR unter 30 ml/min/1,73 m², nur 36 % mit ASCT) bestätigte sich das R-ISS als robustes Instrument [2]. Die Verteilung lag bei 18 % R-ISS I, 64 % R-ISS II und 18 % R-ISS III, verglichen mit 28 %, 62 % und 10 % in der Ableitungskohorte. Der höhere Anteil von R-ISS III beruhte auf mehr Patientinnen und Patienten mit ISS III in dieser unselektierten Population. Das 5-Jahres-OS betrug 77 %, 53 % bzw. 19 %, etwas niedriger als in der Ableitungskohorte, jedoch mit erhaltener signifikanter Trennung der Stadien. In der multivariaten Analyse war das R-ISS ein unabhängiger prognostischer Faktor mit einer Hazard Ratio von 1,68 für R-ISS II gegenüber I und 3,8 für R-ISS III gegenüber I [2]. Das R-ISS behielt seine diskriminierende Fähigkeit unabhängig von der Therapieform (bortezomibbasiert, immunmodulatorisch, mit oder ohne ASCT) und der Altersgruppe.

Eine japanische Real-World-Kohorte mit 400 Patientinnen und Patienten (medianes Alter 72 Jahre, 96 % mit Bortezomib behandelt) zeigte dagegen eine Schwäche: Das R-ISS konnte Stadium II und Stadium III hinsichtlich des OS nicht signifikant unterscheiden (Median 63,4 vs. 54,7 Monate, P = 0,32) [3]. Die AUC für das OS war für das R-ISS niedriger als für das ISS (0,608 vs. 0,659, P = 0,029). Ursache war, dass Patientinnen und Patienten mit t(4;14) signifikant jünger waren und unter Bortezomib ein verbessertes Überleben hatten, wodurch sie ins R-ISS III "hochgestuft" wurden, obwohl sie dort eine vergleichsweise günstige Prognose hatten. Wurde t(4;14) aus der Hochrisikodefinition ausgeschlossen (modifiziertes R-ISS), gewann das System die Trennschärfe zwischen Stadium II und III zurück [3].

Einschränkungen

Das R-ISS gilt für das neu diagnostizierte symptomatische Myelom. Es ist nicht validiert für rezidivierte/refraktäre Erkrankung oder für das schwelende Myelom (Smoldering Myeloma).

Etwa 60 % der Patientinnen und Patienten fallen in das R-ISS II, eine intermediäre Gruppe mit großer Streuung der Verläufe. Der Score bietet dort nur begrenzte Orientierung. Eine zweite Revision, das R2-ISS, wurde vom European Myeloma Network im Rahmen des HARMONY-Projekts an 10.843 Patientinnen und Patienten entwickelt [4]. Das R2-ISS ergänzt Zugewinn/Amplifikation von 1q (1q+) und verwendet ein additives Punktesystem mit vier statt drei Risikogruppen, was eine bessere Aufteilung der intermediären Gruppe ermöglicht. Das R2-ISS ist jedoch in der klinischen Routine noch nicht so etabliert wie das R-ISS.

FISH-Analysen erfordern aufgereinigte Plasmazellen (CD138-Selektion), und die Qualität variiert zwischen den Laboren. Bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m²) ist Serum-Beta-2-Mikroglobulin unabhängig von der Tumorlast erhöht, was sie aufgrund der Nierenfunktion und nicht der Krankheitslast in Richtung ISS III und R-ISS III verschiebt. In der griechischen Validierungskohorte konnte das R-ISS die Stadien bei Patientinnen und Patienten mit eGFR unter 30 nicht signifikant trennen [2].

Die LDH ist ein unspezifischer Marker, der auch bei anderen Erkrankungen als dem Myelom erhöht sein kann, und eine normale LDH schließt eine aggressive Erkrankung nicht aus. Der Score ist eine Momentaufnahme zu einem Zeitpunkt und bildet weder das Therapieansprechen noch dynamische Veränderungen ab.

Quellen

1. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015;33(26):2863-2869. PMID: 26240224
2. Kastritis E, Terpos E, Roussou M et al. Evaluation of the Revised International Staging System in an independent cohort of unselected patients with multiple myeloma. Haematologica 2017;102(3):593-599. PMID: 27789676
3. Abe Y, Sunami K, Yamashita T et al. Improved survival outcomes and relative youthfulness of multiple myeloma patients with t(4;14) receiving novel agents are associated with poorer performance of the revised international staging system in a real aging society. Oncotarget 2019;10(5):595-605. PMID: 30728910
4. D'Agostino M, Cairns DA, Lahuerta JJ et al. Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for Overall Survival in Multiple Myeloma: A European Myeloma Network (EMN) Report Within the HARMONY Project. J Clin Oncol 2022;40(29):3406-3418. PMID: 35605179