REMA-Score (Spanish Network on Mastocytosis)

Klinischer Hintergrund

Wenn ein erwachsener Patient mit rezidivierender Anaphylaxie oder schweren Mastzellaktivierungsepisoden vorstellig wird, aber keine für die Mastozytose typischen Hautläsionen aufweist (Urticaria pigmentosa, Darier-Zeichen), steht die behandelnde Ärztin oder der behandelnde Arzt vor einem diagnostischen Dilemma. Hautläsionen sind sonst der häufigste Zugang zur Diagnose einer systemischen Mastozytose. Fehlen sie, sind eine Knochenmarkbiopsie mit Histologie, Immunphänotypisierung und KIT-Mutationsanalyse erforderlich, um eine klonale Mastzellerkrankung zu bestätigen oder auszuschließen. Die Knochenmarkdiagnostik ist ressourcenintensiv und sollte Patienten vorbehalten bleiben, bei denen eine reale Wahrscheinlichkeit für eine zugrunde liegende Klonalität besteht. Der REMA-Score wurde konstruiert, um vorab zu identifizieren, welche symptomatischen Patienten ohne kutane Mastozytose eine so hohe Wahrscheinlichkeit für eine klonale Mastzellerkrankung haben, dass eine Knochenmarkdiagnostik gerechtfertigt ist [1].

Das Instrument beruht auf der Erkenntnis, dass sich klinisches Bild und Tryptasespiegel zwischen Patienten mit klonaler und nichtklonaler Mastzellaktivierungserkrankung systematisch unterscheiden. Klonale Patienten sind häufiger männlich, haben häufiger eine Präsynkope oder Synkope während der Episoden und haben selten Urtikaria oder Angioödem, während die nichtklonalen häufiger Frauen mit Hautsymptomen bei Anaphylaxie und niedrigerer Tryptase sind [1].

Berechnung des REMA-Scores

Der REMA-Score summiert vier Variablen:

$$\text{REMA} = S_{\text{Geschlecht}} + S_{\text{Haut}} + S_{\text{Synkope}} + S_{\text{Tryptase}}$$

wobei die Punkte für jede Variable wie folgt vergeben werden:

Die Ableitungskohorte bestand aus 83 erwachsenen Patienten, die wegen systemischer Mastzellaktivierungssymptome ohne kutane Mastozytose an das spanische Mastozytose-Netzwerk (Spanish Network on Mastocytosis, REMA) in Toledo überwiesen worden waren [1]. Davon hatten 51 eine klonale Mastzellerkrankung (48 erfüllten die WHO-Kriterien für eine systemische Mastozytose) und 32 eine nichtklonale Erkrankung. In der multivariaten Analyse wurden männliches Geschlecht, Präsynkope oder Synkope bei Fehlen von Urtikaria und Angioödem sowie eine basale Serumtryptase über 25 $\mu$g/L als unabhängige Prädiktoren für Klonalität identifiziert [1]. Die Punktevergabe wurde aus diesen Odds Ratios abgeleitet.

Interpretation in der Praxis

Die Gesamtpunktzahl reicht von -5 bis +7. Ein Wert von 2 oder höher spricht für eine hohe Wahrscheinlichkeit einer klonalen Mastzellerkrankung und sollte Anlass für eine Knochenmarkbiopsie mit Histopathologie, durchflusszytometrischer Immunphänotypisierung der Mastzellen und Analyse der KIT-D816V-Mutation sein [2,3].

Der wichtigste klinische Nutzen liegt im hohen negativen prädiktiven Wert: Ein niedriger Wert macht es vertretbar, bei Patienten mit milderen Symptomen und normaler Tryptase auf eine Knochenmarkbiopsie zu verzichten, insbesondere bei Frauen, die während der Episoden gleichzeitig Urtikaria oder Angioödem haben [2,3].

Validierung und Leistungsfähigkeit

In einer prospektiven Validierungsstudie an 158 Patienten mit systemischen Mastzellaktivierungssymptomen ohne kutane Mastozytose übertraf der REMA-Score die isolierte Tryptasemessung bei der Vorhersage sowohl der Mastzellklonalität als auch der systemischen Mastozytose nach WHO-Kriterien [2]. Der REMA-Score war deutlich sensitiver als die Tryptase allein (84 bzw. 59 Prozent für Klonalität) bei ähnlicher Spezifität (74 bzw. 70 Prozent) [2].

In einer großen retrospektiven Nachuntersuchung 15 Jahre nach Einführung des Scores wurden 1204 Patienten analysiert, die an das spanische Mastozytose-Netzwerk überwiesen worden waren [3]. Bei 64 Prozent derjenigen, die eine Knochenmarkdiagnostik erhielten, wurde eine klonale Mastzellerkrankung diagnostiziert. In dieser Kohorte zeigte der REMA-Score eine Sensitivität von 87 bis 90 Prozent, aber eine Spezifität von nur 34 bis 35 Prozent [3]. Die schlechteste diagnostische Treffsicherheit zeigte sich im Punktebereich von 0 bis 2, in dem sich ein erheblicher Anteil falsch positiver Fälle fand. In dieser intermediären Gruppe wurden eine erhöhte Tryptase ohne hereditäre Alpha-Tryptasämie (OR 5,42; 95-%-KI 2,86 bis 10,28) sowie Insektengift als Auslöser (OR 2,18; 95-%-KI 1,28 bis 3,72) als unabhängige Prädiktoren für Klonalität identifiziert. Ein verfeinerter Algorithmus, der REMA-Score, Tryptasespiegel, H$\alpha$T-Status und peripheres KIT D816V integrierte, erhöhte die Spezifität auf 57 Prozent bei unveränderter Sensitivität von 86 Prozent [3].

Einschränkungen

Der REMA-Score gilt nur für Patienten ohne kutane Mastozytose. Beim Vorliegen typischer Hautläsionen ist die Diagnose einer systemischen Mastozytose praktisch gestellt, und der Score ist ohne Funktion. Der Score ist außerdem nicht bei Kindern oder bei fortgeschrittener Mastozytose (schmerzhaft, Hepatomegalie, Zytopenie) validiert, bei der eine Knochenmarkdiagnostik unabhängig vom Symptomprofil indiziert ist.

Eine erhöhte basale Serumtryptase kann andere Ursachen haben als eine klonale Mastzellerkrankung, vor allem die hereditäre Alpha-Tryptasämie (H$\alpha$T), eine verbreitete autosomal-dominante Eigenschaft mit erhöhter Kopienzahl des TPSAB1-Gens. Die H$\alpha$T kann eine mäßig erhöhte Tryptase und Mastzellaktivierungssymptome ohne zugrunde liegende Klonalität verursachen und ist bei intermediären REMA-Werten eine wichtige Differenzialdiagnose [3]. Bei Verdacht sollte die H$\alpha$T durch eine genetische Analyse ausgeschlossen werden, bevor allein aufgrund der Tryptase eine Knochenmarkbiopsie durchgeführt wird.

Weil der REMA-Score auf klinischen Symptomen bei bestimmten Episoden beruht, stellt er Anforderungen an eine sorgfältige Anamnese. Präsynkope und Synkope müssen im Zusammenhang mit den Mastzellaktivierungsepisoden dokumentiert sein, nicht allgemein. Ebenso gelten Urtikaria und Angioödem als Abgrenzungskriterium nur, wenn sie während der Episoden selbst auftreten. Die Fehlklassifikation dieser Variablen ist die häufigste Quelle falscher Punktzahlen.

Die sinkende Spezifität in der späteren Kohorte [3] im Vergleich zur ursprünglichen Validierung [2] spiegelt wahrscheinlich eine veränderte Überweisungspraxis wider: Zu viele Patienten mit niedriger Wahrscheinlichkeit werden zur Knochenmarkdiagnostik überwiesen. Ein intermediärer Wert (0 bis 2) sollte daher mit besonderer Vorsicht interpretiert und vor der Entscheidung über eine Biopsie durch die Beurteilung des Auslösers, des H$\alpha$T-Status und bei Bedarf durch eine periphere KIT-D816V-Analyse ergänzt werden [3].

Schwedischer Kontext

Eine schwedische Kohortenstudie vom Karolinska umfasste 30 erwachsene Patienten mit ungeklärter Anaphylaxie und ohne kutane Mastozytose; 47 Prozent hatten bei der Knochenmarkdiagnostik eine klonale Mastzellerkrankung [4]. Erhöhte Tryptase (über 11,4 ng/mL) und kardiovaskuläre Symptome in Form einer Synkope waren mit einer klonalen Erkrankung assoziiert, was die Relevanz der REMA-Variablen auch in einer nordischen Population stützt [4]. Dieselbe Gruppe hat jedoch keine eigene Validierung des REMA-Scores veröffentlicht, weshalb die Leistungsfähigkeit in einer schwedischen Population nicht genauer angegeben werden kann, als es sich aus den spanischen Studien ergibt.

Quellen

1. Alvarez-Twose I, González de Olano D, Sánchez-Muñoz L, et al. Clinical, biological, and molecular characteristics of clonal mast cell disorders presenting with systemic mast cell activation symptoms. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(6):1269-1278.e2. PMID: 20434205
2. Alvarez-Twose I, González-de-Olano D, Sánchez-Muñoz L, et al. Validation of the REMA score for predicting mast cell clonality and systemic mastocytosis in patients with systemic mast cell activation symptoms. Int Arch Allergy Immunol. 2012;157(3):275-280. PMID: 22042301
3. Sucre-Adrianza I, Caligaris H, Morales-Cabeza C, et al. The REMA Score Revisited: An Optimized Algorithm for Early Prediction of Clonal Mast Cell Disease. Allergy. 2026;81(8):2792-2803. PMID: 42156185
4. Gülen T, Hägglund H, Sander B, et al. The presence of mast cell clonality in patients with unexplained anaphylaxis. Clin Exp Allergy. 2014;44(9):1179-1187. PMID: 25039926