Screeninginstrument für therapierefraktäre Epilepsie beim Lennox-Gastaut-Syndrom (REST-LGS)

Klinischer Hintergrund

Das Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) ist eine entwicklungsbezogene epileptische Enzephalopathie mit Anfallsbeginn im Kindesalter, die jedoch bis ins Erwachsenenalter fortbesteht und lebenslang bleibt. Das Instrument begegnet dem Problem, dass das LGS bei Erwachsenen stark unterdiagnostiziert wird. Dafür gibt es mehrere Gründe: Die pädiatrischen Krankenakten der Patientinnen und Patienten, einschließlich der EEG-Daten, werden beim Übergang in die Erwachsenenversorgung nicht weitergegeben; die elektroklinischen Merkmale verändern sich im Laufe der Zeit mit abnehmenden EEG-Auffälligkeiten; und Neurologinnen und Neurologen in der Erwachsenenmedizin sind mit den LGS-Kriterien oft nicht vertraut [2]. Die Folge ist, dass erwachsene Patienten mit therapierefraktären Anfällen und intellektueller Beeinträchtigung die unspezifische Diagnose pharmakoresistente Epilepsie statt LGS erhalten, was zu einer suboptimalen Behandlung führt. Mehrere Arzneimittel mit dokumentierter Wirksamkeit beim LGS, darunter Rufinamid, Clobazam und Cannabidiol, haben bei anderen Formen der pharmakoresistenten Epilepsie keine vergleichbare Evidenz, und eine korrekte Diagnose beeinflusst daher unmittelbar die Wahl der antiepileptischen Therapie [3].

REST-LGS wurde entwickelt, um Nicht-Spezialisten ein Instrument an die Hand zu geben, mit dem sich Erwachsene mit pharmakoresistenter Epilepsie auf den Verdacht auf LGS screenen lassen und damit Patienten identifiziert werden, die zur weiteren Abklärung an ein Epilepsiezentrum überwiesen werden sollten.

Berechnung des REST-LGS

Das Instrument umfasst acht Kriterien, von denen vier als Hauptkriterien (jeweils 3 Punkte) und vier als Nebenkriterien (jeweils 1 Punkt) eingestuft werden. Die Gesamtpunktzahl wird wie folgt berechnet:

$$\text{REST-LGS} = 3 \times (M_1 + M_2 + M_3 + M_4) + 1 \times (m_1 + m_2 + m_3 + m_4)$$

wobei $M_1$ bis $M_4$ die Hauptkriterien sind (zwei oder mehr Anfallstypen, Anfallsbeginn im Alter von 12 Jahren oder früher, frühere EEG-Ableitung mit generalisierten langsamen Spike-Wave-Entladungen ≤2,5 Hz sowie kognitive Beeinträchtigung seit der Kindheit) und $m_1$ bis $m_4$ die Nebenkriterien (anhaltende Anfälle trotz Behandlungsversuchen mit ≥2 Antiepileptika, frühere Vagusnervstimulation oder ketogene Diät oder Epilepsiechirurgie, Hinweise auf anfallsbedingtes Tragen eines Helms oder auf Kopf- oder Gesichtsverletzungen infolge von Anfällen sowie andere EEG-Auffälligkeiten). Jede Variable nimmt den Wert 1 an, wenn das Kriterium erfüllt ist, und 0, wenn es nicht erfüllt ist. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 16.

Die Entwicklungskohorte bestand aus 200 Patienten an zwei amerikanischen Epilepsiezentren, die im Verhältnis 1:1 zwischen bestätigtem LGS und pharmakoresistenter Epilepsie ohne LGS gematcht wurden [1]. Das Instrument wurde in einem modifizierten Delphi-Konsensusverfahren unter Epilepsieexperten entwickelt. In der Ursprungsstudie gab es kein punktebasiertes System; stattdessen wurde ein Verdacht auf LGS definiert als Erfüllung von mindestens drei der vier Hauptkriterien in Kombination mit mindestens zwei Nebenkriterien. Das gewichtete Punktesystem, bei dem Hauptkriterien dreimal so stark gewichtet werden wie Nebenkriterien, wurde erst in der späteren Validierungsstudie unter Alltagsbedingungen eingeführt und evaluiert [2].

Interpretation in der Praxis

REST-LGS ist ein Screeninginstrument und kein diagnostischer Test. Die Punktzahl soll zu einer Handlung führen, nicht zu einer Diagnose. Die drei Bänder werden in die folgenden klinischen Schritte übersetzt:

Eine niedrige Punktzahl darf nie als Beweis dafür gewertet werden, dass kein LGS vorliegt, wenn zentrale Daten fehlen. Insbesondere EEG-Befunde und das Alter bei Anfallsbeginn sind in Krankenakten Erwachsener oft nicht verfügbar, und das Fehlen dieser Angaben kann die Punktzahl in die Kategorie "unwahrscheinlich" drücken, selbst bei Patienten, die tatsächlich ein LGS haben [2].

Validierung und Testgüte

Die Ursprungsstudie untersuchte die Interrater-Reliabilität zwischen Fachärzten der spezialisierten Versorgung und Allgemeinärzten an 200 Patienten und fand für die meisten Kriterien eine mäßige bis gute Übereinstimmung (Cohens κ 0,41-0,80) sowie eine interne Konsistenz mit Cronbachs α von 0,64 [1]. Nach der Entblindung erfüllten die meisten LGS-Patienten drei Hauptkriterien und zwei bis drei Nebenkriterien, während Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie ohne LGS in der Regel höchstens ein Hauptkriterium und ein bis zwei Nebenkriterien erfüllten.

Das gewichtete Punktemodell wurde in einer retrospektiven Aktenauswertung von 100 erwachsenen Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie und intellektueller Entwicklungsstörung validiert [2]. Zwei Allgemeinärzte, die gegenüber der Diagnose verblindet waren, führten die Beurteilung durch. Die Ergebnisse zeigen sowohl das Potenzial als auch die Schwächen des Instruments im klinischen Alltag:

• Von 74 Patienten ohne frühere LGS-Diagnose wurden 42 (57 %) als "möglich" oder "wahrscheinlich" LGS eingestuft.
• Von 26 Patienten mit bereits bestätigter LGS-Diagnose wurden nur 14 (54 %) als "möglich" oder "wahrscheinlich" klassifiziert, während 12 (46 %) in die Kategorie "unwahrscheinlich" fielen. Dies lag hauptsächlich an fehlenden EEG-Angaben und unbekanntem Alter bei Anfallsbeginn.
• Daten zu generalisierten langsamen Spike-Wave-Entladungen im EEG fehlten bei 46 % der Patienten und Angaben zum Alter bei Anfallsbeginn bei 42 %, beides Hauptkriterien.
• Die Interrater-Reliabilität konnte in dieser Studie nicht beurteilt werden, da die beiden Beurteiler jeweils einen eigenen Satz von 50 Patienten ohne Überlappung begutachteten.
• Es fehlten Follow-up-Daten, weshalb sich nicht bestätigen lässt, bei wie vielen der screenpositiven Patienten nach weiterer Abklärung tatsächlich eine LGS-Diagnose gestellt wurde.

Die Studie verwendete ausschließlich deskriptive Statistik und enthielt keine Poweranalyse für Hypothesentests. Sie wurde von Jazz Pharmaceuticals finanziert, was bemerkenswert ist, da das Unternehmen Arzneimittel mit der Indikation LGS vermarktet.

Eine separate australische Multicenterstudie beleuchtet eine weitere Dimension der diagnostischen Schwierigkeiten: Wurden die diagnostischen ILAE-Kriterien für das LGS retrospektiv auf 60 Patienten angewendet, bei denen Epileptologen nach Video-EEG-Monitoring ein LGS diagnostiziert hatten, erfüllten nur 48 % die formalen Kriterien [4]. Der häufigste Grund für die Nichterfüllung war das Fehlen dokumentierter tonischer Anfälle oder typischer EEG-Befunde, was sowohl die Grenzen der retrospektiven Aktenauswertung widerspiegelt als auch eine historische Tendenz, die LGS-Diagnose großzügig zu stellen, und zwar bei Patienten mit schwerer, früh beginnender pharmakoresistenter Epilepsie mit Sturzanfällen (Drop Attacks).

Einschränkungen

REST-LGS wurde für Erwachsene und Jugendliche mit pharmakoresistenter Epilepsie und intellektueller Beeinträchtigung entwickelt. Es ist nicht validiert für Kinder in laufender Abklärung und ebenso wenig für Patienten mit neu aufgetretener Epilepsie, bei denen sich Anfallsmuster und EEG-Befunde noch nicht vollständig entwickelt haben.

Die wichtigsten Fallstricke sind:

Fehlende Daten. EEG-Angaben und Alter bei Anfallsbeginn, beides Hauptkriterien, fehlen in Krankenakten Erwachsener häufig. Dies ist die größte einzelne Einschränkung. Eine niedrige Punktzahl ohne bestätigte negative Befunde für die Hauptkriterien ist als "unzureichende Information" zu interpretieren, nicht als "LGS unwahrscheinlich". Wenn möglich, sollte ein ergänzendes EEG durchgeführt werden, wobei zu beachten ist, dass typische LGS-Befunde wie generalisierte langsame Spike-Wave-Entladungen mit dem Alter abnehmen und daher bei einem erwachsenen Patienten selbst bei bestätigtem LGS schwer nachzuweisen sein können [2,5].

Keine bestätigte diagnostische Genauigkeit. Der Validierungsstudie fehlen Follow-up-Daten, die bestätigen, ob screenpositive Patienten nach der Abklärung tatsächlich eine LGS-Diagnose erhielten. Der positive und der negative prädiktive Wert des Instruments im klinischen Alltag sind daher nicht festgelegt [2].

Abweichung von den ILAE-Kriterien. Die 2022 überarbeitete ILAE-Definition des LGS verlangt einen Anfallsbeginn vor dem 18. Lebensjahr, das Vorkommen tonischer Anfälle sowie generalisierte langsame Spike-Wave-Entladungen und/oder generalisierte paroxysmale schnelle Aktivität im EEG [6]. REST-LGS erfasst tonische Anfälle nicht als eigenes Kriterium, und die Altersgrenze für den Anfallsbeginn ist auf 12 statt auf 18 Jahre festgelegt. Eine iranische Studie fand, dass nur 32 % der Patienten mit herkömmlicher LGS-Diagnose die neuen ILAE-Kriterien erfüllten, vor allem wegen fehlender dokumentierter tonischer Anfälle oder GPFA [6]. Das bedeutet, dass REST-LGS Patienten identifizieren kann, die die strengen ILAE-Kriterien nicht erfüllen, aber dennoch ein LGS-ähnliches Krankheitsbild mit therapeutischen Konsequenzen haben können.

Kein diagnostisches Instrument. Das Instrument darf nicht zum Stellen oder Ausschließen der LGS-Diagnose verwendet werden. Seine Rolle besteht darin, Patienten zu identifizieren, die einer weiteren Abklärung bedürfen, in erster Linie einem Video-EEG-Monitoring an einem Epilepsiezentrum.

Quellen

1. Piña-Garza JE et al. The refractory epilepsy screening tool for Lennox-Gastaut syndrome (REST-LGS). Epilepsy Behav 2019. PMID: 30537670
2. Wolf SM et al. Real-world use of the updated refractory epilepsy screening tool for Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia Open 2024. PMID: 38726917
3. Samanta D. Management of Lennox-Gastaut syndrome beyond childhood: A comprehensive review. Epilepsy Behav 2021. PMID: 33243685
4. Nightscales R et al. Applying the ILAE diagnostic criteria for Lennox-Gastaut syndrome in the real-world setting: A multicenter retrospective cohort study. Epilepsia Open 2024. PMID: 38135919
5. Specchio N et al. Facilitating the timely diagnosis of Lennox-Gastaut syndrome: A checklist to support clinical practice. Epileptic Disord 2026. PMID: 42490313
6. Asadi-Pooya AA. The new International League Against Epilepsy (ILAE) definition of Lennox-Gastaut syndrome: Practical implications and limitations. J Clin Neurosci 2023. PMID: 37481837