Sokal-Index für die chronische myeloische Leukämie (CML)

Klinischer Hintergrund

Der Sokal-Score wurde entwickelt, um Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase bereits bei Diagnosestellung in Risikogruppen mit unterschiedlichem Überleben einzuteilen. In der Ära der Chemotherapie, in der der Score entstand, ging es um die Wahl der Behandlungsintensität: Patienten mit hohem Risiko konnten für eine aggressivere Intervention in Betracht gezogen werden, während Niedrigrisikopatienten die damals verfügbare toxische Behandlung erspart bleiben konnte. Die Entscheidung war ohne ein strukturiertes Instrument schwierig, da einzelne Krankheitsparameter wie Hämatokrit und Leukozytenzahl über indirekte Zusammenhänge mit dem Überleben assoziiert waren und keine eigenständige prognostische Bedeutung hatten [1].

In der heutigen Praxis, in der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) die Standardbehandlung sind, erfüllt der Score eine andere Funktion: Er unterstützt die Wahl des initialen TKI und identifiziert Patienten, die engmaschiger überwacht werden müssen. Zugleich hat das European LeukemiaNet in seinen Empfehlungen von 2020 den Sokal-Score durch den neueren ELTS-Score als bevorzugtes Instrument ersetzt, gerade weil der Sokal-Score in einem anderen Behandlungskontext entwickelt wurde [4].

Berechnung des Sokal-Scores

Das relative Risiko wird mit der folgenden Formel berechnet:

$$\text{RR} = \exp\left[0{,}0116 \times (\text{Alter} - 43{,}4) + 0{,}0345 \times (\text{Milzgröße} - 7{,}51) + 0{,}188 \times \left(\left(\frac{\text{Thrombozyten}}{700}\right)^2 - 0{,}563\right) + 0{,}0887 \times (\text{Blasten} - 2{,}10)\right]$$

Dabei wird das Alter in Jahren angegeben, die Milzgröße unterhalb des Rippenbogens in cm, die Thrombozytenzahl in ×10⁹/L und die Blasten im peripheren Blut in Prozent. Die Variablen verhalten sich kontinuierlich: Höhere Werte für Alter, Milzgröße und Blastenanteil bedeuten eine zunehmend ungünstigere Prognose. Die Thrombozytenzahl beeinflusst das Überleben unterhalb von 700 ×10⁹/L nicht nennenswert, wird darüber aber zunehmend ungünstig, was sich durch den quadrierten Term in der Formel erklärt [1].

Die Herleitungskohorte umfasste 813 Patienten mit Ph-positiver CML in der chronischen Phase ohne Blastenphase, die aus sechs europäischen und amerikanischen Serien zusammengestellt wurden. Die Kohorte repräsentierte eine „Good-risk“-Population mit einem medianen Überleben von 47 Monaten, was die begrenzten Behandlungsmöglichkeiten der Chemotherapie-Ära widerspiegelte [1]. Eine multivariable Cox-Regression identifizierte Milzgröße und Anteil zirkulierender Blasten als stärkste prognostische Faktoren, gefolgt von Alter und Thrombozytenzahl. Das Modell wurde intern mit einer Split-Sample-Methode validiert: Eine aus einer Hälfte der Kohorte abgeleitete Hazardfunktion trennte die andere Hälfte in drei Gruppen mit signifikant unterschiedlichen Überlebensverläufen [1].

Interpretation in der Praxis

In der ursprünglichen Kohorte entsprach die Niedrigrisikogruppe einem 2-Jahres-Überleben von 90 % und einem medianen Überleben von 5 Jahren, während die Hochrisikogruppe ein 2-Jahres-Überleben von 65 % und ein medianes Überleben von 2,5 Jahren aufwies [1]. Diese Zahlen spiegeln die Chemotherapie-Ära wider und dürfen nicht auf TKI-behandelte Patienten übertragen werden, bei denen das Überleben in allen Risikogruppen deutlich besser ist.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der Sokal-Score wurde in mehreren externen Kohorten validiert, seine Leistung hat jedoch mit dem Wandel der Behandlung abgenommen. Die umfassendste Vergleichsstudie untersuchte 2.949 TKI-behandelte Patienten, die unabhängig von der Entwicklung der Scores im Rahmen von EUTOS zwischen 2002 und 2013 erfasst wurden. In dieser Population erreichte der Sokal-Score einen Concordance-Index für den Tod durch CML von 59,7 nach 1 Jahr, 62,4 nach 5 Jahren und 63,3 nach 10 Jahren, verglichen mit 68,0, 66,0 und 68,1 für den ELTS-Score [2]. Der Sokal-Score stufte 24 % als Hochrisiko und 36 % als Niedrigrisiko ein, der ELTS-Score dagegen 14 % als Hochrisiko und 57 % als Niedrigrisiko. Von den Patienten, die der Sokal-Score der Hochrisikogruppe zuordnete, wurden 56 % vom ELTS-Score als Nicht-Hochrisiko klassifiziert, und diese Patienten hatten ein signifikant günstigeres Langzeitüberleben [2].

In einer chinesischen Kohorte von 1.661 konsekutiven Patienten in der chronischen Phase, die mit Imatinib (n = 1.379) oder einem TKI der 2. Generation (n = 282) behandelt wurden, sagten sowohl der Sokal- als auch der ELTS-Score die Wahrscheinlichkeit für ein komplettes zytogenetisches Ansprechen, ein großes molekulares Ansprechen, behandlungsfreies und progressionsfreies Überleben sowie das Gesamtüberleben voraus. Der ELTS-Score war jedoch überlegen bei der Vorhersage tiefer molekularer Remissionen (MR₄ und MR₄,₅) und des CML-bezogenen Überlebens. Bei Patienten, die einen TKI der 2. Generation erhielten, sagte nur der ELTS-Score das zytogenetische und molekulare Ansprechen sowie das progressionsfreie Überleben voraus; der Sokal-Score hatte in dieser Subgruppe keine Vorhersagekraft [3].

Die ELN-Empfehlungen von 2020 kommen zu dem Schluss, dass der ELTS-Score bei der initialen Risikobewertung dem Sokal-Score vorzuziehen ist. Begründet wird dies damit, dass das Alter bei TKI-behandelten Patienten eine geringere prognostische Bedeutung hat als bei chemotherapiebehandelten und dass der Sokal-Score ältere Patienten systematisch als Hochrisiko überklassifiziert [4].

Einschränkungen

Der Sokal-Score gilt nur für erwachsene Patienten mit CML in der chronischen Phase bei Diagnosestellung. Er darf nicht in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise angewendet werden und wurde für die pädiatrische CML nicht validiert.

Die wichtigste Einschränkung besteht darin, dass der Score aus Patienten abgeleitet wurde, die mit Chemotherapie und Interferon behandelt wurden, nicht mit Tyrosinkinaseinhibitoren. Der Behandlungskontext betrifft insbesondere die Variable Alter: In der Chemotherapie-Ära war höheres Alter ein starker prognostischer Faktor, unter anderem wegen der schlechteren Verträglichkeit der zytoreduktiven Behandlung, unter TKI hat das Alter jedoch einen Großteil seiner eigenständigen prognostischen Bedeutung verloren. Dies führt dazu, dass der Sokal-Score ältere Patienten als Hochrisiko überklassifiziert, mit dem Risiko, dass ihnen eine aggressivere Behandlung als gerechtfertigt angeboten wird [2, 4].

Ein konkretes Beispiel: In der großen Vergleichsstudie klassifizierte der Sokal-Score 23 % von 5.154 Patienten als Hochrisiko, gegenüber 12 % mit dem ELTS-Score. Bei den Sokal-Hochrisikopatienten, die der ELTS-Score als Nicht-Hochrisiko einstufte, glich das Überleben dem der Niedrig- oder Intermediärrisikogruppen, was zeigt, dass die Sokal-Einstufung in diesen Fällen ein Fehlalarm war [2].

Eine weitere Fehlerquelle ist, dass die Milzgröße klinisch gemessen wird, was zu einer Interobserver-Variabilität führt. Bei moderner Bildgebung kann die tastbare Milzgröße unterschätzt werden, und der Score verwendet keine volumenbasierten Maße.

Quellen

1. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789-799. PMID: 6584184
2. Pfirrmann M, Clark RE, Prejzner W, et al. The EUTOS long-term survival (ELTS) score is superior to the Sokal score for predicting survival in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(8):2138-2149. PMID: 32601376
3. Zhang XS, Gale RP, Huang XJ, et al. Is the Sokal or EUTOS long-term survival (ELTS) score a better predictor of responses and outcomes in persons with chronic myeloid leukemia receiving tyrosine-kinase inhibitors? Leukemia. 2022;36(2):482-491. PMID: 34413457
4. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966-984. PMID: 32127639