SSIGN-Score für das Nierenzellkarzinom (RCC)

Klinischer Hintergrund

Nach einer Nephrektomie wegen eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms variiert das krebsspezifische Überleben stark, und das TNM-Stadium allein erfasst nicht die gesamte biologische Ausbreitung. Der SSIGN-Score wurde entwickelt, um pathologische Variablen zu integrieren, die unabhängig mit dem Tod durch Nierenzellkarzinom assoziiert sind, und so eine präzisere individuelle Prognose zu liefern. Der Score wird in der klinischen Praxis eingesetzt, um die Nachsorgeintensität zu individualisieren und Patienten zu identifizieren, die für eine adjuvante Behandlung oder klinische Studien in Frage kommen können.

Berechnung des SSIGN

Der SSIGN-Score wird wie folgt berechnet:

$$\text{SSIGN} = \text{pT} + \text{pN} + \text{M} + \text{Tumorgröße} + \text{Kerngrad} + \text{Nekrose}$$

wobei die Punktevergabe lautet:

Der Score reicht von 0 bis 15. Höhere Punktzahlen bedeuten ein schlechteres krebsspezifisches Überleben.

Herleitungskohorte

Der SSIGN wurde an der Mayo Clinic entwickelt und 2002 von Frank et al. veröffentlicht [1]. Die Kohorte umfasste 1.801 erwachsene Patienten mit unilateralem klarzelligem Nierenzellkarzinom, die sich zwischen 1970 und 1998 einer radikalen Nephrektomie unterzogen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 9,7 Jahre (0,1 bis 31 Jahre). Das Modell beruht auf einer Cox-Regression klinischer und pathologischer Variablen, die mit dem Tod durch Nierenzellkarzinom assoziiert waren, wobei das TNM-Stadium von 1997, die Tumorgröße, der Kerngrad und die histologische Tumornekrose unabhängig prädiktiv waren (alle p < 0,001). Die Variablenauswahl wurde mit Bootstrap-Methodik validiert. Das krebsspezifische Überleben der gesamten Kohorte wurde auf 86,6 % nach 1 Jahr, 68,7 % nach 5 Jahren und 60,0 % nach 10 Jahren geschätzt.

Interpretation in der Praxis

Der SSIGN-Score liefert eine Schätzung des krebsspezifischen Überlebens nach Nephrektomie. Jeder Punktschritt ist je nach Kohorte und Operationsverfahren mit einer Hazard Ratio von etwa 1,37 bis 1,70 für den Tod durch Nierenzellkarzinom assoziiert [2]. Der Score wird nicht als binäre Entscheidungshilfe verwendet, sondern als Spektrum: Niedrigere Punktzahlen rechtfertigen eine weniger intensive Nachsorge, höhere Punktzahlen engmaschigere Kontrollen und die Erwägung einer adjuvanten Behandlung oder klinischer Studien.

In der ursprünglichen Kohorte war ein SSIGN-Score ≥ 4 mit einer deutlich verschlechterten Prognose assoziiert [2]. In der zeitgenössischen Kohorte von Patienten, die sich einer partiellen Nephrektomie unterzogen, waren die Scores im Allgemeinen niedrig: Nur 4,7 % hatten einen SSIGN ≥ 4, verglichen mit 53,5 % in der ursprünglichen Kohorte mit radikaler Nephrektomie und 62,7 % in der zeitgenössischen Kohorte mit radikaler Nephrektomie [2]. Dies spiegelt wider, dass Patienten, die sich einer partiellen Nephrektomie unterziehen, in der Regel kleinere und frühere Tumoren haben.

Klinisch bedeutet dies, dass bei niedriger Punktzahl (0 bis 3) eine günstige Prognose in Aussicht gestellt und die Nachsorge entsprechend angepasst werden kann, während bei hoher Punktzahl (≥ 6 bis 7) engmaschigere radiologische Kontrollen und eine Diskussion über eine mögliche adjuvante systemische Behandlung angeboten werden sollten, im Rahmen von Studien oder, wo eine Indikation besteht, mit zugelassenen Arzneimitteln.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Aktualisierte Validierung an der Mayo Clinic

Parker et al. veröffentlichten 2017 eine aktualisierte Validierung des SSIGN-Scores in drei Kohorten der Mayo Clinic: der ursprünglichen Kohorte mit radikaler Nephrektomie (1.795 Patienten), einer zeitgenössischen Kohorte mit radikaler Nephrektomie (1.038 Patienten, operiert 1999 bis 2010) und einer zeitgenössischen Kohorte mit partieller Nephrektomie (767 Patienten, 1999 bis 2010) [2]. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 20,1, 9,2 bzw. 7,6 Jahre.

Der Bootstrap-korrigierte C-Index zur Vorhersage des Todes durch Nierenzellkarzinom betrug 0,82 in der ursprünglichen Kohorte, 0,84 in der zeitgenössischen Kohorte mit radikaler Nephrektomie und 0,82 in der Kohorte mit partieller Nephrektomie [2]. Die Hazard Ratio pro Punktschritt betrug 1,41 (95 %-KI 1,38 bis 1,44) in der ursprünglichen Kohorte, 1,37 (95 %-KI 1,33 bis 1,40) in der zeitgenössischen Kohorte mit radikaler Nephrektomie und 1,70 (95 %-KI 1,53 bis 1,90) in der Kohorte mit partieller Nephrektomie [2]. Der Score blieb auch nach Adjustierung für konkurrierende Todesursachen prädiktiv.

Eine wichtige Beobachtung war, dass sich das absolute Überleben bei einem gegebenen SSIGN-Score im Lauf der Zeit verbessert hat: Zeitgenössische Patienten (1999 bis 2010) hatten im Vergleich zur ursprünglichen Kohorte eine Hazard Ratio von 0,53 (95 %-KI 0,46 bis 0,60) für den Tod durch Nierenzellkarzinom, auch nach Adjustierung für den SSIGN-Score [2]. Dies wird der Stadienmigration und der besseren systemischen Behandlung zugeschrieben.

Prospektive Validierung in der ASSURE-Studie

Correa et al. validierten den SSIGN prospektiv mit Daten der ASSURE-Studie (ECOG-ACRIN E2805), einer adjuvanten Studie mit 1.647 Patienten mit reseziertem lokalisiertem hochgradigem oder lokal fortgeschrittenem Karzinom (≥ pT1b Grad 3 bis 4 oder pTanyN1M0) [3]. In dieser Hochrisikopopulation sank die Diskrimination deutlich: Der C-Index des SSIGN betrug 0,688 (95 %-KI 0,686 bis 0,689), was zwar der beste Wert unter acht getesteten Modellen war, aber weit unter den ursprünglichen Schätzungen lag [3]. Das TNM-Stadium allein hatte einen C-Index von 0,60, und die meisten Modelle übertrafen das TNM nur geringfügig [3]. Alle Modelle, einschließlich des SSIGN, waren in den ersten zwei Jahren nach der Diagnose am nützlichsten [3].

Externe Validierung in einer japanischen Kohorte

Nakano et al. validierten den SSIGN in einer japanischen Real-World-Kohorte von 1.677 Patienten mit klinisch nichtmetastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom, die zwischen 2010 und 2025 operiert wurden [4]. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 36 Monate. Als kontinuierlicher Score hatte der SSIGN einen C-Index von 0,773 (95 %-KI 0,733 bis 0,814) für das krankheitsfreie Überleben und 0,655 (95 %-KI 0,595 bis 0,715) für das Gesamtüberleben [4]. Der Leibovich-Score schnitt mit einem C-Index von 0,785 für das krankheitsfreie Überleben etwas besser ab, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant [4]. Die geringere Diskrimination für das Gesamtüberleben erklärt sich dadurch, dass die Sterblichkeit in dieser Kohorte überwiegend nicht krebsbedingt war (nur 28 krebsspezifische Todesfälle) [4].

Einschränkungen

Der SSIGN-Score ist spezifisch für die klarzellige Histologie und sollte nicht auf papilläre oder chromophobe Nierenzellkarzinome angewendet werden. Er wurde ausschließlich für Patienten entwickelt, die sich einer radikalen Nephrektomie unterzogen; Parker et al. haben jedoch gezeigt, dass der Score seine prädiktive Fähigkeit auch nach partieller Nephrektomie behält [2].

Die ursprüngliche Kohorte erstreckt sich über den Zeitraum 1970 bis 1998, und das absolute Überleben bei einer gegebenen Punktzahl hat sich in der modernen Zeit erheblich verbessert [2]. Der Score ordnet Patienten weiterhin korrekt in eine Rangfolge, aber die absoluten Überlebensschätzungen aus der ursprünglichen Publikation überschätzen das Risiko für zeitgenössische Patienten. Dies ist besonders ausgeprägt bei Patienten mit Fernmetastasen zum Operationszeitpunkt, bei denen moderne systemische Behandlungen (Tyrosinkinaseinhibitoren und Immun-Checkpoint-Inhibitoren) die Prognose deutlich verändert haben.

Die prospektive Validierung in der ASSURE-Studie zeigte, dass die Diskrimination in einer Hochrisikopopulation, in der alle Patienten bereits eine fortgeschrittene oder hochgradige Erkrankung haben, deutlich sinkt [3]. Der Score ist am informativsten, wenn er auf eine breite postoperative Population angewendet wird, nicht wenn er zur weiteren Stratifizierung von Patienten dient, die bereits auf ein hohes Risiko selektiert sind.

Ein weiteres Problem ist, dass der Lymphknotenstatus (pN) in der klinischen Praxis oft unzuverlässig ist, da bei klinisch nodal-negativer Erkrankung nicht routinemäßig eine Lymphknotendissektion durchgeführt wird. Die Unterscheidung zwischen pN0 und pNx kann dadurch unsicher sein, was die Punktevergabe beeinflussen kann [4].

Quellen

1. Frank I, Blute ML, Cheville JC, et al. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol. 2002;168(6):2395-2400. PMID: 12441925
2. Parker WP, Cheville JC, Frank I, et al. Application of the Stage, Size, Grade, and Necrosis (SSIGN) Score for Clear Cell Renal Cell Carcinoma in Contemporary Patients. Eur Urol. 2017;71(4):665-673. PMID: 27287995
3. Correa AF, Jegede O, Haas NB, et al. Predicting Renal Cancer Recurrence: Defining Limitations of Existing Prognostic Models With Prospective Trial-Based Validation. J Clin Oncol. 2019;37(23):2062-2071. PMID: 31216227
4. Nakano Y, Miyamoto S, Goto K, et al. External Validation of Prognostic Models for Nonmetastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma in a Japanese Cohort: Evaluation of Predictive Performance. Int J Urol. 2026;33(7):e70579. PMID: 42487496