Veterans Aging Cohort Study (VACS) 1.0 Index

Klinischer Hintergrund

Patienten mit HIV-Infektion unter wirksamer antiretroviraler Therapie (ART) haben im Vergleich zu demografisch ähnlichen Personen ohne HIV weiterhin eine erhöhte Sterblichkeit, die sich nicht allein durch die CD4-Zahl oder die HIV-1-RNA erklären lässt. Die herkömmlichen HIV-Marker erfassen den immunologischen und virologischen Status, nicht aber die Multiorganschädigung, die Entzündung und die beschleunigte Alterung, die bei behandelten Patienten zu Morbidität und Mortalität beitragen [1]. Der VACS 1.0 Index wurde entwickelt, um diese Information in einem einzigen Punktwert zusammenzuführen: Alter und herkömmliche HIV-Marker werden durch Biomarker für Anämie, Leberfibrose (FIB-4), Nierenfunktion (eGFR) und Hepatitis-C-Koinfektion ergänzt, die allesamt unabhängig von CD4-Zahl und HIV-1-RNA mit der Gesamtmortalität assoziiert sind [1].

Das Instrument dient in der klinischen Arbeit zwei Zwecken: der Abschätzung des individuellen Mortalitätsrisikos bei Patienten, die bereits unter ART stehen oder diese beginnen, und dem Vergleich der physiologischen Krankheitslast im Zeitverlauf oder zwischen Patienten als Ergänzung zu den herkömmlichen HIV-Markern. Besonders nützlich ist es, wenn CD4-Zahl und HIV-1-RNA unverändert sind, der Patient aber Zeichen einer anderen Organdysfunktion zeigt; hier kann der Index das Gesamtrisiko quantifizieren, das sonst unsichtbar bliebe.

Berechnung des Veterans Aging Cohort Study Index

Der VACS 1.0 Index wird als Summe der Punkte aus neun Variablen berechnet, wobei mehrere vor der Punktevergabe zu zusammengesetzten Markern kombiniert werden:

$$\text{VACS} = S_{\text{Alter}} + S_{\text{CD4}} + S_{\text{HIV-RNA}} + S_{\text{Hb}} + S_{\text{FIB-4}} + S_{\text{eGFR}} + S_{\text{HCV}}$$

Der FIB-4 wird aus Alter, AST, Thrombozytenzahl und ALT berechnet:

$$\text{FIB-4} = \frac{\text{Alter} \times \text{AST}}{\text{Thrombozytenzahl} \times \sqrt{\text{ALT}}}$$

Die eGFR wird mit der MDRD-Formel mit vier Variablen berechnet:

$$\text{eGFR} = 186{,}3 \times S_{\text{Krea}}^{-1{,}154} \times \text{Alter}^{-0{,}203} \times 0{,}742^{[\text{weiblich}]} \times 1{,}21^{[\text{schwarz}]}$$

Die Punktstufen betragen 0 bei optimalen Werten und steigen mit zunehmender Verschlechterung gemäß den im Rechner festgelegten Kategorien. Die theoretische Maximalpunktzahl übersteigt 100, der praktische Arbeitsbereich liegt jedoch ungefähr bei 0 bis 100, da der Multiplikator so gewählt wurde, dass sich dieser Bereich in der Derivationskohorte ergibt [1]. Insgesamt kann ein Patient mit allen Risikofaktoren höchstens 164 Punkte erreichen, was in der Praxis sehr selten ist.

Die Derivationskohorte bestand aus 4.932 HIV-infizierten Männern im amerikanischen Veterans-Affairs-System (VACS), die ein Jahr nach ART-Beginn vollständige Laborwerte hatten, mit 656 Todesfällen während einer Nachbeobachtung von bis zu fünf Jahren [1]. Das Medianalter betrug etwa 53 Jahre, alle waren Männer, und die Kohorte wies höhere Raten an HCV-Koinfektion, Leberfibrose und eingeschränkter Nierenfunktion auf als die Validierungskohorten. Die Validierung erfolgte in sechs unabhängigen Kohorten der ART Cohort Collaboration (ART-CC) in Europa und Nordamerika mit insgesamt 3.146 Patienten und 86 Todesfällen [1].

Interpretation in der Praxis

Der VACS 1.0 Index liefert einen kontinuierlichen Risikowert, wobei höhere Werte eine erhöhte Gesamtmortalität widerspiegeln. Der Index ist kein binäres Entscheidungsinstrument, sondern eine Ergänzung, die die physiologische Krankheitslast über die herkömmlichen HIV-Marker hinaus integriert. Für die Interpretation in der klinischen Arbeit gelten folgende Grundsätze:

Ein im Zeitverlauf steigender Index signalisiert eine kumulative Organdysfunktion und sollte Anlass geben, behandelbare Zustände abzuklären: Leberfibrose, eingeschränkte Nierenfunktion, Anämie und unkontrollierte Virämie. Ein Patient kann eine unveränderte CD4-Zahl und eine supprimierte HIV-1-RNA, aber gleichzeitig einen steigenden VACS-Wert aufgrund zunehmender Anämie, sinkender eGFR oder eines steigenden FIB-4-Werts haben, was darauf hinweist, dass das Risiko trotz virologischer Kontrolle zugenommen hat.

Ein reduzierter Index, der nur Alter, CD4-Zahl und HIV-1-RNA verwendet, hat eine etwas geringere Diskrimination (c-Statistik etwa 0,72 in der Derivationskohorte, 0,78 in den Validierungskohorten), erfordert aber kein Laborpanel über das routinemäßige HIV-Monitoring hinaus [1]. Er kann verwendet werden, wenn das vollständige Laborpanel nicht verfügbar ist, liefert dann aber keine Information über die Komorbiditätslast.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der Derivationskohorte (VACS) erreichte der Index eine c-Statistik von 0,78 für die Gesamtmortalität über fünf Jahre, verglichen mit 0,72 für den reduzierten Index [1]. In der externen Validierungskohorte (ART-CC, sechs europäische und nordamerikanische Kohorten) lag die c-Statistik bei 0,82 für den VACS 1.0 und bei 0,78 für den reduzierten Index [1]. Der Index diskriminierte besser als der reduzierte Index, sowohl bei HIV-bedingten als auch bei nicht HIV-bedingten Todesfällen, bei Männern und Frauen, bei Patienten unter und über 50 Jahren sowie bei Patienten mit und ohne HCV-Koinfektion [1].

Eine externe Validierung in der US Military HIV Natural History Study (NHS), einer Kohorte, die deutlich jünger und gesünder war als die VACS, zeigte eine c-Statistik von 0,78 für die Gesamtmortalität, jedoch mit einer mäßigen Überschätzung der Mortalität in dieser Niedrigrisikopopulation [2]. Die Autoren merkten an, dass eine geringfügige Rekalibrierung die Anpassung für ähnliche junge, gesunde Populationen verbessern könnte. Die Kombination der Indexwerte zu ART-Beginn und sechs Monate danach verbesserte die Vorhersage erheblich (Net Reclassification Improvement 25,2 %) [2].

Der VACS 2.0, der Albumin, Leukozytenzahl und BMI hinzufügt und kontinuierliche statt kategorialer Variablen verwendet, erhöhte die c-Statistik von 0,779 auf 0,805 in der VACS-Kohorte und von 0,800 auf 0,831 in der ART-CC-Kohorte [3]. In einer nordamerikanischen Kalibrierungsstudie des VACS 2.0 (NA-ACCORD, 8.061 Patienten) betrug die c-Statistik 0,842 mit guter Übereinstimmung zwischen vorhergesagter und beobachteter Mortalität in allen Subgruppen [4]. Diese Ergebnisse gelten jedoch für die Version 2.0, nicht für die Version (1.0), die der Rechner berechnet; sie bestätigen aber, dass das Konzept des Instruments robust und übertragbar ist.

Einschränkungen

Die Derivationskohorte bestand ausschließlich aus Männern, überwiegend über 50 Jahre alt, mit hoher Häufigkeit von HCV-Koinfektion und Komorbidität. Obwohl die externe Validierung in gemischten europäischen und nordamerikanischen Kohorten eine gute Leistung zeigte, auch bei Frauen und jüngeren Patienten, ist die Übertragbarkeit auf Populationen mit anderer Demografie, geringerer Komorbiditätslast oder anderer HIV-Epidemiologie weniger gut untersucht. Die junge, gesunde NHS-Kohorte zeigte eine mäßige Überschätzung, was dafür spricht, dass der Index das Risiko in Niedrigrisikopopulationen überschätzen kann [2].

Die eGFR wird mit der MDRD-Formel mit vier Variablen berechnet, die einen Koeffizienten für die ethnische Zugehörigkeit enthält (1,21 für Schwarze oder Afroamerikaner). Dieser Koeffizient wurde infrage gestellt, und mehrere Institutionen sind zu ethnizitätsunabhängigen eGFR-Formeln übergegangen. Wird eine ethnizitätsunabhängige Formel verwendet, weichen der berechnete eGFR-Wert und damit die Punktzahl von der Herleitung des Index ab. Der Rechner verwendet jedoch die MDRD-Formel mit Ethnizitätskoeffizient, was mit der Derivation übereinstimmt [1].

Der Index verwendet kategoriale Variablen, was die Sensitivität für kleine Veränderungen innerhalb jeder Kategorie begrenzt. Sinkt beispielsweise die CD4-Zahl eines Patienten von 300 auf 210 Zellen/µL, wechselt er nicht in eine höhere Punktekategorie, solange der Wert nicht unter 200 fällt. Der VACS 2.0, der kontinuierliche Variablen verwendet, behebt diese Einschränkung, erfordert aber andere Variablen und eine komplexere Berechnung [3].

Der Index ist nicht für Patienten entwickelt worden, die noch keine ART begonnen haben, und er ist nicht für Kinder oder Jugendliche unter 18 Jahren validiert. Er misst die Gesamtmortalität und nicht spezifische HIV-bedingte Endpunkte. Er sollte nicht als alleinige Grundlage für Behandlungsentscheidungen dienen, sondern als Ergänzung betrachtet werden, die die HIV-Marker in den Kontext der gesamten physiologischen Krankheitslast stellt.

Quellen

1. Tate JP et al. An internationally generalizable risk index for mortality after one year of antiretroviral therapy. AIDS 2013;27(4):563-572. PMID: 23095314
2. Bebu I et al. The VACS index predicts mortality in a young, healthy HIV population starting highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;65(2):226-230. PMID: 24226058
3. Tate JP et al. Albumin, white blood cell count, and body mass index improve discrimination of mortality in HIV-positive individuals. AIDS 2019;33(5):903-912. PMID: 30649058
4. McGinnis KA et al. Discrimination and calibration of the Veterans Aging Cohort Study Index 2.0 for predicting mortality among people with human immunodeficiency virus in North America. Clin Infect Dis 2022;75(2):297-304. PMID: 34609485