WHO-Diagnosekriterien für die Polycythaemia vera

Klinischer Hintergrund

Die Polycythaemia vera (PV) ist die häufigste myeloproliferative Neoplasie und durch eine klonale Erythrozytose bei supprimierter Erythropoetinproduktion gekennzeichnet. Die Diagnose ist aus zwei Gründen klinisch entscheidend: Die PV bringt ein erhebliches Thromboserisiko mit sich, das eine umgehende Behandlung mit Aderlass und gegebenenfalls Zytoreduktion erfordert, und die Erkrankung kann in eine Myelofibrose oder akute Leukämie übergehen. Die Herausforderung besteht darin, die PV von der deutlich häufigeren sekundären Erythrozytose abzugrenzen, deren Ursachen von Hypoxie und Rauchen bis zu Tumoren mit paraneoplastischer Erythropoetinproduktion reichen. Ohne standardisierte Kriterien bleibt die Abgrenzung subjektiv und variiert zwischen den Behandlern.

Die diagnostischen Kriterien der WHO für die Polycythaemia vera wurden entwickelt, um morphologische, molekulargenetische und klinische Befunde in einem einheitlichen Algorithmus zusammenzuführen. Die Kriterien wurden 2016 überarbeitet, wobei die Hämoglobinschwellen gesenkt und die Knochenmarkbiopsie formal als Hauptkriterium eingeführt wurde, mit dem Ziel, auch Patienten mit "maskierter" PV zu erfassen, bei denen die Erythrozytose die früheren höheren Grenzwerte nicht erreicht [1].

Berechnung der diagnostischen Kriterien der WHO

Der Rechner implementiert die WHO-Kriterien von 2016 [1]. Die Diagnose wird gestellt, wenn entweder alle drei Hauptkriterien erfüllt sind oder Hauptkriterium 1 und 2 plus das Nebenkriterium:

$$\text{Diagnose PV} = (\text{HK1} \land \text{HK2} \land \text{HK3}) \lor (\text{HK1} \land \text{HK2} \land \text{NK})$$

wobei:

• HK1: Hb >165 g/L (Männer) bzw. >160 g/L (Frauen), oder Hämatokrit >49 % (Männer) bzw. >48 % (Frauen), oder nachweislich erhöhte Erythrozytenmasse.
• HK2: Knochenmarkbiopsie mit Hyperzellularität und trilineärem Wachstum (Panmyelose), einschließlich ausgeprägter erythroider, granulozytärer und megakaryozytärer Proliferation mit pleomorphen, reifen Megakaryozyten.
• HK3: Vorliegen einer JAK2-V617F- oder JAK2-Exon-12-Mutation.
• NK: Subnormales Serum-Erythropoetin.

Die Kriterien wurden nicht aus einer einzelnen Kohortenstudie abgeleitet, sondern stellen einen Expertenkonsens dar, der als Teil der WHO-Klassifikation der Tumoren der hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe veröffentlicht wurde [1]. Die Revision von 2016 wurde von einer internationalen Gruppe aus Hämatopathologen, Hämatologen, Onkologen und Genetikern erarbeitet und stützt sich auf Daten, die seit der Klassifikation von 2008 hinzugekommen sind, insbesondere zur Rolle der JAK2-Mutation und zum Wert der Knochenmarkmorphologie. JAK2 V617F findet sich bei etwa 95 % der Patienten mit PV, JAK2-Exon-12-Mutationen bei einem weiteren, kleineren Anteil, sodass insgesamt über 98 % eine JAK2-Mutation tragen [2,3].

Interpretation in der Praxis

Der Rechner liefert ein binäres Ergebnis: Kriterien erfüllt oder nicht erfüllt. Das weitere Vorgehen unterscheidet sich je nachdem, welches Muster erfüllter Kriterien vorliegt:

Ein subnormales Serum-Erythropoetin ist ein stark unterstützender Befund, genügt allein aber nicht. Umgekehrt schließt ein normales EPO eine PV nicht aus, insbesondere nicht in der Frühphase [2].

Validierung und Testgüte

Die Revision von 2016 wurde in mehreren retrospektiven Kohorten evaluiert. In einer japanischen Studie wurden die Kriterien von 2008 und 2016 an einer PV-Kohorte verglichen, und die Kriterien von 2016 erfassten zusätzliche Fälle, darunter Patienten mit maskierter PV, die von den früheren höheren Hämoglobinschwellen nicht erfasst worden waren [4]. In einer indischen retrospektiven Studie wurden 26 Patienten mit zuvor gestellter PV-Diagnose nach den Kriterien von 2016 neu klassifiziert; 21 von 26 erfüllten die neuen Kriterien [5]. Von diesen 21 hatten 17 eine JAK2-V617F-Mutation, und alle zeigten im Knochenmark Hyperzellularität mit Panmyelose und megakaryozytäre Dysplasie. Das Hämoglobin im Median betrug 17,5 g/dL und der Hämatokrit im Median 56,7 %, was bestätigt, dass die Mehrzahl der klassischen PV-Fälle Werte weit über den Schwellen aufweist und dass die Senkung der Grenzwerte vor allem Patienten mit niedrigeren Werten zugutekommt [5].

Eine kritische Besprechung der WHO-Kriterien wurde von Spivak vorgelegt [2], der darauf hingewiesen hat, dass Hämoglobin und Hämatokrit unvollständige Surrogate der Erythrozytenmasse sind. In der Version der Kriterien von 2008 mit höheren Schwellen lag die diagnostische Fehlklassifikation bei 65 % für Männer und 35 % für Frauen, wenn die Erythrozytenmasse als Goldstandard verwendet wurde. Die Senkung der Schwellen 2016 verringerte die Fehlklassifikation auf etwa 35 % für beide Geschlechter, was weiterhin erheblich ist [2]. Für die Kriterien der Polycythemia Vera Study Group, die die direkte Messung der Erythrozytenmasse einschlossen, wurde eine diagnostische Treffsicherheit von 99 % berichtet [2]. Die WHO hat die Messung der Erythrozytenmasse jedoch nicht als Kriterium aufgenommen, teilweise wegen der begrenzten Verfügbarkeit der Methode.

Einschränkungen

Maskierte PV. Die PV kann sich aufgrund einer gleichzeitigen Plasmavolumenexpansion mit normalem oder sogar niedrigem Hämatokrit präsentieren, insbesondere bei Frauen und bei Splenomegalie [2]. Diese Patienten werden von HK1 nicht erfasst, wenn die Erythrozytenmasse nicht gemessen wird. Die Senkung der Hämoglobinschwellen 2016 gleicht dies teilweise aus, aber nicht vollständig. Ein Eisenmangel kann die Erythrozytose zusätzlich maskieren, indem er Hämoglobin und MCV senkt, was dazu führen kann, dass der Patient fälschlich als sekundäre Erythrozytose klassifiziert wird [2,5].

Spezifität der Knochenmarkbiopsie. Die morphologischen Befunde in HK2 (Panmyelose, pleomorphe Megakaryozyten) sind nicht spezifisch für die PV; sie kommen auch bei essenzieller Thrombozythämie und primärer Myelofibrose vor und werden von der JAK2-Allellast und der Krankheitsdauer beeinflusst [2]. Bei früher PV kann die Knochenmarkmorphologie normal sein [2]. Die Biopsie erfordert zudem einen erfahrenen Hämatopathologen für die Beurteilung.

JAK2-negative Fälle. Etwa 3 bis 5 % der Patienten mit PV haben keine bekannte Treibermutation [2]. Diese Fälle können über den alternativen Weg (HK1 + HK2 + NK) diagnostiziert werden, doch führt ein negatives JAK2-Ergebnis häufig zu diagnostischer Unsicherheit und Verzögerung. Umgekehrt kann bei gesunden Personen eine sehr niedrige JAK2-Allellast (0,1 bis 1 %) nachgewiesen werden, was das Risiko falsch positiver Ergebnisse birgt, wenn die Assay-Empfindlichkeit hoch ist und die Allellast nicht angegeben wird [2].

Sekundäre Erythrozytose. Die Kriterien gelten erst, nachdem sekundäre Ursachen erwogen und mit angemessener Sicherheit ausgeschlossen wurden. Hypoxie, Rauchen, Nierentumoren und erythropoetinproduzierende Neoplasien können eine Erythrozytose hervorrufen, die HK1 formal erfüllt, und das Knochenmark kann eine Hyperzellularität zeigen. Ein subnormales EPO spricht stark gegen eine sekundäre Ursache, ein normales EPO schließt jedoch weder PV noch sekundäre Erythrozytose aus.

Quellen

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. PMID: 27069254
2. Spivak JL. Myeloproliferative Neoplasms: Challenging Dogma. J Clin Med. 2024;13(22):6957. PMID: 39598101
3. Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):680-692. PMID: 28028026
4. Misawa K, Yasuda H, Araki M, et al. The 2016 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera renders an accurate diagnosis to a broader range of patients including masked polycythemia vera: Comparison with the 2008 WHO diagnostic criteria. Am J Hematol. 2017;92(7):E128-E130. PMID: 28376569
5. Nathany S, Koulmane Laxminarayana SL, Tewari S, et al. Impact of World Health Organization (WHO) Revised Criteria-2016 on the Diagnosis of Polycythemia Vera. Indian J Hematol Blood Transfus. 2020;36(3):477-483. PMID: 32647421