WHO-Diagnosekriterien (World Health Organization) für die systemische Mastozytose

Klinischer Hintergrund

Die systemische Mastozytose ist eine klonale Mastzellerkrankung, deren Diagnose eine histopathologische, immunphänotypische, biochemische und molekulare Bestätigung in extrakutanem Gewebe erfordert, meist im Knochenmark. Die diagnostischen Kriterien der WHO bilden den formalen Rahmen, der entscheidet, ob ein Patient, bei dem bereits eine Knochenmarkbiopsie oder eine andere extrakutane Biopsie durchgeführt wird, die Voraussetzungen für eine Gewebediagnose erfüllt. Die Kriterien grenzen die systemische Mastozytose von der reaktiven Mastzellhyperplasie und von der rein kutanen Mastozytose ab und bilden die Grundlage für die anschließende Subklassifikation in indolente, schwelende (smoldering) und aggressive Form sowie Mastzellleukämie und für Behandlungsentscheidungen wie Zytoreduktion und Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren.

Ohne einen strukturierten diagnostischen Rahmen löst sich die Diagnostik leicht in eine Sammlung histologischer Befunde auf, bei der die Schwelle zwischen Krankheit und Normalität subjektiv wird. Die Kriterien standardisieren diese Beurteilung.

Berechnung der diagnostischen Kriterien der WHO

Die Diagnose wird anhand einer Knochenmarkbiopsie oder einer anderen extrakutanen Gewebeprobe mit der folgenden Kombinationsregel gestellt:

$$\text{Diagnose bei: } (\text{Major} = 1 \text{ und } \text{Minor} \geq 1) \text{ oder } (\text{Minor} \geq 3)$$

wobei der letztere Fall voraussetzt, dass das Majorkriterium nicht erfüllt ist.

Majorkriterium sind multifokale, dichte Mastzellinfiltrate aus mindestens 15 Mastzellen in Aggregaten, nachgewiesen im Knochenmark und/oder in einem anderen extrakutanen Organ.

Minorkriterien bestehen aus vier Variablen:

1. Morphologie: mehr als 25 % der Mastzellen sind spindelförmig oder atypisch in der Biopsie, alternativ mehr als 25 % unreife oder atypische Mastzellen im Knochenmarkausstrich.
2. Molekular: aktivierende KIT-Mutation an Kodon 816 (oder anderer Lokalisation), nachgewiesen in Knochenmark, Blut oder einem anderen extrakutanen Organ.
3. Immunphänotyp: Mastzellen exprimieren aberrant CD2, CD25 und/oder CD30 in Knochenmark, Blut oder einem anderen extrakutanen Organ.
4. Biochemisch: basale Serumtryptase (gesamt) persistierend >20 ng/mL.

Die Kriterien wurden nicht aus einer einzelnen prospektiven Kohortenstudie abgeleitet. Sie sind ein Konsensusstandard, der von den Arbeitsgruppen der WHO und des European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) iterativ entwickelt und überarbeitet wurde und auf vergleichenden histopathologischen Daten und klinischen Verläufen beruht [1,3]. In der Revision von 2016 wurde CD30 im Minorkriterium für den aberranten Immunphänotyp neben den bisherigen CD2 und CD25 ergänzt [1]. In der WHO-Klassifikation der 5. Auflage von 2022 und in der International Consensus Classification (ICC) blieben Struktur und Kriterien dieselben, mit dem Unterschied, dass die ICC den diagnostischen Weg über ein Majorkriterium oder drei Minorkriterien akzeptiert, während die WHO als einen Weg Major plus mindestens ein Minorkriterium und als zweiten Weg drei Minorkriterien ohne Major verlangt [3].

Interpretation in der Praxis

Zwei diagnostische Wege führen zum selben Schluss:

Liegen weniger als drei Minorkriterien vor und ist das Majorkriterium nicht erfüllt, erfüllt der Patient die Kriterien für eine systemische Mastozytose nicht. Bei zwei Minorkriterien und fehlendem Major kann das Krankheitsbild als monoklonales Mastzellaktivierungssyndrom (MMAS) klassifiziert werden, eine eigenständige Entität, die von der Diagnose systemische Mastozytose nicht umfasst wird.

Die Subklassifikation nach der Diagnose beruht auf B-Befunden (Krankheitslast, z. B. hohe Mastzelllast, Hepatosplenomegalie) und C-Befunden (Organschädigung, z. B. Zytopenien) und entscheidet, ob der Patient eine indolente oder schwelende (smoldering) oder aggressive systemische Mastozytose oder eine Mastzellleukämie hat [3,4].

Validierung und Testgüte

Eine Evaluation der WHO-Kriterien in einer Kohorte von 133 Patienten mit Mastozytose, mit prospektiver Validierung bei weiteren 117 Patienten, bestätigte die klinische Anwendbarkeit der Kriterien für Diagnostik und Subklassifikation [2]. Die Studie stellte jedoch fest, dass ergänzende Informationen für eine präzisere Subklassifikation und für die Unterscheidung zwischen kutaner und systemischer Erkrankung sowie zwischen indolenter und aggressiver Form erforderlich sind.

Das Minorkriterium der basalen Serumtryptase >20 ng/mL ist als Screeningtest und als diagnostisches Kriterium infrage gestellt worden. In einer standardisierten Evaluation innerhalb eines US-amerikanischen Gesundheitssystems wurde festgestellt, dass eine BST ≥20 ng/mL eine niedrige Sensitivität und Spezifität für die indolente systemische Mastozytose hatte und dass diese Schwelle für die Stellung irgendeiner ISM-Diagnose nicht erforderlich war [2]. Eine BST ≥11,5 ng/mL hatte eine Sensitivität von 88,3 %, während eine genotypbasierte BST-Beurteilung, bei der ein erhöhter Wert anhand des TPSAB1-Genotyps des Patienten definiert wird, eine Sensitivität von 84,2 % und eine Spezifität von etwa 90 % hatte [2]. Etwa 15 % der Patienten mit bestätigter systemischer Mastozytose haben eine BST <20 ng/mL und bis zu 10 % Werte im Normbereich [3]. Fast die Hälfte der Patienten mit nicht fortgeschrittener systemischer Mastozytose kann mit BST-Werten unter 20 ng/mL vorstellig werden, insbesondere bei Knochenmarkmastozytose und ISM [4].

Die KIT-D816V-Mutation wird mit hochsensitiven Methoden bei 85 bis 90 % der erwachsenen Patienten mit systemischer Mastozytose nachgewiesen [3]. Dass 10 bis 15 % diese Mutation an Kodon 816 nicht tragen, bedeutet, dass das Fehlen von D816V die Diagnose nicht ausschließt und andere aktivierende KIT-Mutationen vorkommen können.

Einschränkungen

Das Minorkriterium der erhöhten Serumtryptase ist bei gleichzeitiger klonaler hämatologischer Erkrankung nicht mastzelllinienassoziierter Herkunft nicht anwendbar, da eine solche Neoplasie den Tryptaseanstieg unabhängig von der Mastzellerkrankung verursachen kann. Bei chronischer Niereninsuffizienz kann die Tryptase außerdem ohne Mastozytose erhöht sein, was die Gültigkeit des Kriteriums in dieser Population einschränkt [3].

Die hereditäre Alpha-Tryptasämie (HαT), verursacht durch Keimbahnduplikationen von TPSAB1, hat in der Allgemeinbevölkerung eine Prävalenz von etwa 5 bis 8 % und kann allein die BST um etwa 10 ng/mL pro zusätzlichem α-Allel erhöhen [4]. Die HαT kann gemeinsam mit einer systemischen Mastozytose auftreten und damit den Tryptaseanstieg verstärken, weshalb eine TPSAB1-Genotypisierung wertvoll ist, wenn eine erhöhte Tryptase nicht zum klinischen Bild passt [2,3,4]. In einer US-amerikanischen Kohorte lag die HαT-Prävalenz vor der Standardisierung der Diagnostik bei 13,3 % unter den Mastozytosepatienten, verglichen mit 6,6 % in der Allgemeinbevölkerung nach Standardisierung, was darauf hindeutet, dass eine ungefilterte HαT zu Fehlklassifikationen führen kann [2].

Die Knochenmarkbiopsie kann bei geringer Mastzelllast oder bei spärlichen, spindelförmigen Aggregaten, deren Identifizierung einen erfahrenen Hämatopathologen erfordert, falsch negativ ausfallen. In atypischen Fällen werden eine wiederholte oder Multisite-Biopsie, eine hochsensitive allelspezifische PCR für KIT D816V aus peripherem Blut oder Knochenmark sowie die Korrelation mit klinischen Symptomen und bildgebenden Untersuchungen empfohlen [3].

Mastzellen können bei einer Untergruppe von Patienten einen atypischen Immunphänotyp mit schwacher oder fehlender CD25-Expression zeigen, wodurch das Minorkriterium für den aberranten Immunphänotyp übersehen werden kann [3].

Quellen

1. Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood. 2017;129(11):1420. PMID: 28031180
2. McMurray JC, Pacheco CS, Schornack BJ et al. Standardized indolent systemic mastocytosis evaluations across a health care system: implications for screening accuracy. Blood. 2024;144(4):408. PMID: 38635793
3. Alati C, Greve MB, Porto G et al. Systemic Mastocytosis: Molecular Pathophysiology, WHO Diagnostic Framework, and KIT-Directed Targeted Therapies. Cancers. 2026;18(14):2205. PMID: 42512272
4. McMurray JC, Schornack BJ, Villar J et al. Utility of tryptase genotyping in the screening, diagnosis, and management of systemic mastocytosis. Frontiers in Allergy. 2025;6:1599358. PMID: 40497258