WPSS (WHO-klassifikationsbasiertes prognostisches Punktesystem) für das myelodysplastische Syndrom

Klinischer Hintergrund

Der WPSS schließt eine bestimmte Lücke in der Risikobewertung des myelodysplastischen Syndroms: Der IPSS und seine überarbeitete Version IPSS-R sind für die Anwendung bei Diagnosestellung konzipiert und berücksichtigen nicht, dass sich die Erkrankung im Zeitverlauf verändert. Ein Patient, der initial als Niedrigrisikopatient eingestuft wird, kann einen Transfusionsbedarf entwickeln, den WHO-Subtyp wechseln oder zytogenetische Aberrationen erwerben, wodurch sich die Prognose deutlich verändert. Der WPSS ist ein zeitabhängiges Punktesystem, das im Verlauf jederzeit neu berechnet werden kann und damit die Dynamik der Erkrankung abbildet. Er ist besonders nützlich bei Patienten mit niedrigerem Risiko bei Diagnosestellung, bei denen die Entscheidung über eine intensivierte Therapie oder die Überweisung zur allogenen Stammzelltransplantation in erster Linie vom klinischen Verlauf der Erkrankung bestimmt wird und nicht von der initialen Risikoklassifikation [1].

Berechnung des WPSS

Der Score ist die Summe dreier Komponenten:

$$\text{WPSS} = S_{\text{WHO}} + S_{\text{cyto}} + S_{\text{trans}}$$

Dabei ist $S_{\text{WHO}}$ die Punktzahl für den WHO-Subtyp (RA, RARS oder isolierte del(5q) = 0; RCMD (± RS) = 1; RAEB-1 = 2; RAEB-2 = 3), $S_{\text{cyto}}$ die zytogenetische Risikogruppe nach IPSS (Günstig = 0; Intermediär = 1; Ungünstig = 2) und $S_{\text{trans}}$ der regelmäßige Bedarf an Erythrozytentransfusionen (Nein = 0; Ja = 1, definiert als ≥1 Einheit pro 8 Wochen). Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 6 und wird in fünf Risikogruppen eingeteilt: sehr niedrig (0), niedrig (1), intermediär (2), hoch (3-4) und sehr hoch (5-6).

Die Ableitungskohorte bestand aus 426 Patienten mit primärem MDS, die zwischen 1992 und 2004 am San Matteo Hospital in Pavia, Italien, diagnostiziert wurden [1]. Alle Patienten wurden nach den WHO-Kriterien reklassifiziert. Die Analyse erfolgte mit Cox-Modellen mit zeitabhängigen Kovariaten, wodurch die Variablen im Verlauf aktualisiert werden konnten. Die drei Variablen, die sowohl das Gesamtüberleben als auch die leukämische Transformation unabhängig vorhersagten, waren WHO-Subtyp, Karyotyp und Transfusionsbedarf. In einer externen Validierungskohorte von 739 Patienten des Universitätsklinikums der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf, Deutschland (Diagnosen 1982-2003), bestätigte sich die Fähigkeit des Systems, Risikogruppen sowohl hinsichtlich des Überlebens als auch der Leukämieprogression zu trennen (P < 0,001) [1]. Das mediane Überleben in der Ableitungskohorte reichte von 103 Monaten in der Gruppe mit sehr niedrigem Risiko bis zu 12 Monaten in der Gruppe mit sehr hohem Risiko.

Interpretation in der Praxis

Da der WPSS zeitabhängig ist, muss der Score neu berechnet werden, sobald sich eine der drei Komponenten ändert. Ein Patient, der von RCMD zu RAEB-1 übergeht oder regelmäßige Transfusionen benötigt, wird in eine höhere Risikogruppe eingestuft und ist entsprechend zu behandeln.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In einer türkischen Vergleichsstudie an 101 Patienten mit primärem MDS (Hacettepe-Universität, Ankara, 2003-2011) wurden IPSS, WPSS, MPSS und IPSS-R direkt nebeneinander getestet [2]. Alle vier Systeme sagten sowohl das Gesamtüberleben als auch das leukämiefreie Überleben signifikant voraus (P < 0,001). In der multivariablen Cox-Regression war der WPSS der beste Prädiktor für das leukämiefreie Überleben (HR 2,1, 95-%-KI 1,543-2,858, P < 0,001) und gemeinsam mit dem IPSS-R der beste für das Gesamtüberleben (HR 2,461, 95-%-KI 1,812-3,343, P < 0,001). Die Autoren stellten fest, dass WPSS und IPSS-R vergleichbar abschnitten und dass der WPSS das Risiko der leukämischen Transformation besonders gut erfasste, was sie damit erklärten, dass das System auf der WHO-Klassifikation beruht, die ihrerseits Blastenanteil und Dysplasiemuster widerspiegelt.

In einer chinesischen Kohorte von 255 Patienten (2014-2022) wurde der WPSS mit IPSS, IPSS-R und dem neueren molekularen IPSS-M verglichen [3]. Die AUC für das 3-Jahres-Gesamtüberleben betrug 0,706 (95-%-KI 0,626-0,786) für den WPSS, vergleichbar mit IPSS-R (0,702) und IPSS-M (0,706) und etwas höher als beim IPSS (0,687). Für das leukämiefreie Überleben lag die AUC des WPSS bei 0,804 (95-%-KI 0,695-0,912), etwas niedriger als beim IPSS-M (0,818), aber höher als sowohl beim IPSS-R (0,796) als auch beim IPSS (0,788). Der WPSS schnitt somit auf dem Niveau des IPSS-R und nur marginal schlechter als der IPSS-M ab, obwohl ihm molekulare Daten fehlen.

Eine spätere Überarbeitung des WPSS, 2011 von Malcovati und Mitarbeitern veröffentlicht, ersetzte den Transfusionsbedarf durch objektive Hämoglobinschwellenwerte (Hb <90 g/L bei Männern, <80 g/L bei Frauen) [4]. In einer Kohorte von 840 Patienten aus Pavia und 504 aus Düsseldorf zeigte sich, dass eine schwere Anämie nach diesen Grenzwerten der Transfusionsabhängigkeit als prognostischer Marker gleichwertig war (HR 5,56 bei Männern, P = 0,018; HR 5,35 bei Frauen, P = 0,026). Das überarbeitete Modell behielt bei wiederholten Messungen im Verlauf die Fähigkeit, Risikogruppen mit unterschiedlichem Überleben zu identifizieren. Der Rechner verwendet hier die ursprüngliche Variante mit Transfusionsbedarf, die überarbeitete Version ist jedoch eine Alternative, wenn Transfusionsdaten unzuverlässig oder schwer zu definieren sind.

Einschränkungen

Der WPSS wurde für primäres, unbehandeltes MDS abgeleitet und gilt nicht für sekundäres oder therapieassoziiertes MDS. Patienten mit CMML wurden aus der Ableitungskohorte ausgeschlossen. Das System verwendet die WHO-Klassifikation von 2001, und der Übergang zur WHO-Klassifikation 2008 und späteren Versionen wurde für den WPSS nicht formal validiert, auch wenn die Komponenten weitgehend übereinstimmen. Die Reproduzierbarkeit des WHO-Subtyps, insbesondere bei niedrigen Blastenanteilen, wurde als gering kritisiert und kann zu Interobserver-Variabilität führen [2].

Die Transfusionsabhängigkeit als Variable ist subjektiv: Die Definition von „regelmäßig“ kann zwischen Zentren variieren, und Patienten können einen intermittierenden Bedarf haben, der durch eine binäre Klassifikation nicht erfasst wird. Die überarbeitete Version mit Hämoglobinschwellenwerten verringert diese Subjektivität, hat die ursprüngliche Version in der klinischen Praxis aber nicht vollständig abgelöst [4].

Die gewichtigste Einschränkung, die der WPSS mit IPSS und IPSS-R teilt, ist das Fehlen molekularer Daten. Somatische Mutationen in Genen wie TP53, ASXL1 und RUNX1 sagen nachweislich unabhängig das Überleben und die leukämische Transformation voraus, und Patienten mit solchen Mutationen können vom WPSS fälschlich als Niedrigrisikopatienten klassifiziert werden [3, 5]. Der molekulare IPSS-M, der genetische Profilierung mit hämatologischen und zytogenetischen Parametern integriert, hat eine marginal bessere Diskriminierung gezeigt, erfordert jedoch Zugang zu Next-Generation-Sequencing, das nicht universell verfügbar ist [3].

Quellen

1. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2007;25(23):3503-3510. PMID: 17687155
2. Bektaş Ö, Üner A, Eliaçık E, et al. Comparison of Myelodysplastic Syndrome Prognostic Scoring Systems. Turk J Haematol. 2016;33(2):119-126. PMID: 26376664
3. Ma J, Gu Y, Wei Y, et al. Evaluation of new IPSS-Molecular model and comparison of different prognostic systems in patients with myelodysplastic syndrome. Blood Sci. 2023;5(3):187-195. PMID: 37546714
4. Malcovati L, Della Porta MG, Strupp C, et al. Impact of the degree of anemia on the outcome of patients with myelodysplastic syndrome and its integration into the WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS). Haematologica. 2011;96(10):1433-1440. PMID: 21659359
5. Jain AG, Elmariah H. BMT for Myelodysplastic Syndrome: When and Where and How. Front Oncol. 2021;11:771614. PMID: 35070975