Absolute Neutrophilenzahl (ANC)

Klinischer Hintergrund

Die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ist der einzelne Laborwert, der das Infektionsrisiko bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion am besten quantifiziert, vor allem bei chemotherapeutisch behandelten Patienten. Im Gegensatz zur Gesamtleukozytenzahl isoliert die ANC jene Zelllinie, die für die bakterizide Abwehr gegen Bakterien und Pilze verantwortlich ist. Die Entscheidung, die das Instrument unterstützt, lautet, ob und wie dringend eine Prophylaxe oder Behandlung eingeleitet werden soll: Wenn die ANC unter 1500 Zellen/μL fällt, beginnt die Graduierung der Neutropenie; unter 500 Zellen/μL ist das Infektionsrisiko erheblich, und Fieber stellt dann einen medizinischen Notfall dar.

Ohne eine berechnete ANC muss sich die Klinik auf das relative Differenzialblutbild in Prozent verlassen, das irreführend sein kann, wenn die Gesamtleukozytenzahl schwankt. Ein Patient mit einer Leukozytenzahl von 1,0 × 10³/μL und 60 Prozent Neutrophilen im Differenzialblutbild hat keine normale Neutrophilenzahl, sondern eine ANC von 600 Zellen/μL, also eine ausgeprägte Neutropenie.

Berechnung der ANC

Die Formel lautet:

$$\text{ANC} = \text{Leukozyten} \times (\text{segmentkernige$$

wobei die Leukozytenzahl in ×10³/μL angegeben wird und das Ergebnis in Zellen/μL erhalten wird. Die Variablen sind:

• Leukozyten: Gesamtzahl der Leukozyten in ×10³/μL, aus der automatisierten Zellzählung.
• Segmentkernige (reife) Neutrophile: Anteil reifer Neutrophiler in Prozent der Gesamtleukozyten, aus dem Differenzialblutbild.
• Stabkernige (unreife) Neutrophile: Anteil unreifer, stabförmiger Neutrophiler in Prozent.

Die Multiplikation mit 10 rechnet von ×10³/μL in Zellen/μL um und korrigiert dafür, dass die Prozentanteile in ganzen Zahlen angegeben werden. Zum Beispiel ergibt eine Leukozytenzahl von 3,5 × 10³/μL mit 45 Prozent segmentkernigen und 5 Prozent stabkernigen Neutrophilen eine ANC von 3,5 × 50 × 10 = 1750 Zellen/μL.

Die Berechnungsmethode ist nicht aus einer spezifischen Kohortenstudie abgeleitet, sondern eine standardisierte hämatologische Formel, die aus der klinischen Praxis hervorgegangen ist. Ihre klinische Validität beruht auf den Schwellenwerten, die in großen Leitlinien festgelegt wurden, vor allem der IDSA-Leitlinie zur antimikrobiellen Therapie bei Neutropenie und Fieber bei Krebspatienten von 2010 [1]. Dort wird febrile Neutropenie definiert als ANC unter 500 Zellen/μL (oder voraussichtlich unter 500 fallend) in Kombination mit Fieber (≥38,3 °C einmalig oder ≥38,0 °C über eine Stunde), und es wird betont, dass alle Patienten, die die Kriterien erfüllen, umgehend eine empirische Breitspektrumantibiotikatherapie erhalten sollen.

Interpretation in der Praxis

Die ANC-Einteilung folgt einer etablierten vierstufigen Skala, die mit der CTCAE-Graduierung der Neutropenie übereinstimmt:

Der Schwellenwert ANC <500 Zellen/μL ist der mit Abstand wichtigste: Er definiert die schwere Neutropenie und bildet, zusammen mit Fieber, das Kriterium der febrilen Neutropenie. Alle Patienten mit febriler Neutropenie sollen umgehend intravenös mit Breitspektrumantibiotika behandelt werden, gerichtet gegen grampositive und gramnegative Erreger, unabhängig davon, ob Blutkulturen positiv sind oder nicht [1]. Das Abwarten des Kulturbefunds ist nicht akzeptabel.

Bei Patienten mit ANC <1000 Zellen/μL ohne Fieber betrifft die Entscheidung die Prophylaxe, die Dosisanpassung der Chemotherapie und gegebenenfalls einen Wachstumsfaktor (G-CSF) und richtet sich eher nach dem Risikoprofil des zugrunde liegenden Behandlungsprotokolls als nach der ANC allein.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der Zusammenhang zwischen ANC und Infektionsrisiko wurde in einer gepoolten Analyse von sechs klinischen Studien mit 271 erwachsenen Krebspatienten (kleinzelliges Lungenkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Kopf-Hals-Tumoren sowie Mammakarzinom) quantifiziert, die während des ersten Chemotherapiezyklus kein G-CSF erhielten [2]. Die Studie fand, dass jeder zusätzliche Tag mit Grad-3/4-Neutropenie (ANC <1000 bzw. <500 Zellen/μL) mit einem um 28 Prozent (95 Prozent KI 7–51) bzw. 30 Prozent (95 Prozent KI 10–54) erhöhten Risiko für eine infektionsbedingte Hospitalisierung assoziiert war. Wenn sowohl Tiefe als auch Dauer kombiniert wurden, war jede Einheitszunahme der Fläche oberhalb der ANC-Kurve unterhalb des Schwellenwerts von 500 Zellen/μL mit einer Hazard Ratio von 1,98 (95 Prozent KI 1,35–2,90) für eine infektionsbedingte Hospitalisierung assoziiert [2]. Dies bestätigt, dass nicht allein der Schwellenwert, sondern auch die Dauer der niedrigen ANC das Risiko bestimmt.

Bei der idiosynkratischen (nicht chemotherapiebedingten) arzneimittelinduzierten Agranulozytose, definiert als ANC unter 500 Zellen/μL, beträgt die Mortalität bei älteren Patienten bis zu 20 Prozent, und Risikofaktoren für eine schlechte Prognose umfassen ein Alter ≥65 Jahre, Komorbidität, eine ANC unter 100 Zellen/μL bei Diagnose und eine schwere Infektion [3]. Die jährliche Inzidenz in Europa wird mit 1,6–9,2 Fällen pro Million Einwohner angegeben [3].

Was die Zuverlässigkeit der Berechnungsmethode selbst betrifft, hat eine Studie mit 3640 konsekutiven Blutproben von Kindern unter Krebstherapie eine ausgezeichnete Übereinstimmung zwischen automatisierter und manueller ANC gezeigt (R² = 0,81, Kappa >0,9), mit einer Spezifität über 90 Prozent für die automatisierte Methode bei allen klinisch relevanten Schwellenwerten (300, 500, 750, 1000 und 1500 Zellen/μL) [4]. Eine spätere Studie fand jedoch, dass 31 Prozent der manuellen Differenzialblutbilder statistische Diskrepanzen gegenüber der automatisierten ANC aufwiesen und dass 19 dieser diskrepanten Proben unter dem Entscheidungsgrenzwert von 1500 Zellen/μL lagen [5]. Die Autoren empfehlen, eine automatisierte ANC unter 2000 Zellen/μL erst dann zu berichten, wenn ein manueller Ausstrich beurteilt wurde, um eine Fehlklassifikation an klinisch kritischen Schwellenwerten zu vermeiden.

Einschränkungen

Die ANC ist eine Momentaufnahme. Bei chemotherapeutisch behandelten Patienten kann der Wert rasch fallen, und ein Patient mit einer ANC von 800 Zellen/μL heute kann innerhalb eines Tages unter 500 liegen. Die IDSA-Leitlinie gibt daher an, dass auch ein erwarteter Abfall unter 500 Zellen/μL bei vorliegendem Fieber als febrile Neutropenie behandelt werden soll [1].

Die Formel setzt voraus, dass das Differenzialblutbild repräsentativ ist. Bei sehr niedrigen Leukozytenwerten wird das manuelle Differenzialblutbild unsicher, da nur wenige Zellen gezählt werden, was die Varianz erhöht. Bei einer Leukozytenzahl unter etwa 1,0 × 10³/μL sollte man darauf achten, dass der relative Anteil der Neutrophilen auf eine Handvoll Zellen ansprechen und damit eine irreführende ANC ergeben kann.

Ein häufiger Fehler besteht darin, den relativen Neutrophilenanteil in Prozent zu interpretieren, ohne die ANC zu berechnen. Sechzig Prozent Neutrophile sind nicht „normal“, wenn die Leukozytenzahl 0,8 × 10³/μL beträgt; das entspricht einer ANC von 480 Zellen/μL. Ein weiterer Fehler besteht darin, nur segmentkernige Neutrophile zu zählen und die stabkernigen wegzulassen, was die ANC systematisch unterschätzt, insbesondere bei akuter Entzündung oder Infektion, bei der der stabkernige Anteil ansteigt.

Die ANC gilt nicht für Patienten mit bekannter Knochenmarkerkrankung, bei der die Granulopoese intrinsisch gestört ist, zum Beispiel bei akuter Leukämie in der Induktionsphase oder nach Stammzelltransplantation während der Engraftment-Phase. In diesen Situationen ist die ANC zwar nützlich, um die Erholung des Knochenmarks zu verfolgen, aber die Schwellenwerte für Prophylaxe und Behandlung richten sich nach den Behandlungsprotokollen und nicht nach allgemeinen ANC-Grenzwerten.

Die CTCAE-Graduierung, die auf den ANC-Schwellenwerten beruht, wird in klinischen Studien häufig fehlerhaft angewendet. Eine Durchsicht von 166 Phase-III-Studien fand, dass die febrile Neutropenie in 38 Prozent der Studien fälschlicherweise als Grad 1 oder 2 eingestuft wurde, obwohl der Mindestgrad gemäß CTCAE 3 beträgt [6]. Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, dass Kliniker verstehen, dass die febrile Neutropenie per Definition ein schwerwiegendes Ereignis (Grad 3–4) ist.

Quellen

1. Freifeld AG m.fl. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-e93. PMID: 21258094
2. Li Y m.fl. Relationship between severity and duration of chemotherapy-induced neutropenia and risk of infection among patients with nonmyeloid malignancies. Support Care Cancer. 2016;24(10):4377-4383. PMID: 27278272
3. Lorenzo-Villalba N m.fl. Idiosyncratic drug-induced neutropenia and agranulocytosis in elderly patients. J Clin Med. 2020;9(6):1808. PMID: 32531979
4. Hijiya N m.fl. Utility of automated counting to determine absolute neutrophil counts and absolute phagocyte counts for pediatric cancer treatment protocols. Cancer. 2004;101(11):2681-2686. PMID: 15517573
5. Stephens L m.fl. Impact of integrating Rumke statistics to assist with choosing between automated hematology analyzer differentials vs manual differentials. J Appl Lab Med. 2017;1(4):357-364. PMID: 33636799
6. Zhang S m.fl. Use and misuse of common terminology criteria for adverse events in cancer clinical trials. BMC Cancer. 2016;16:392. PMID: 27377548