Klinischer Hintergrund
Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) steigt mit zunehmendem Alter auch bei gesunden Personen an, und konventionelle Laborreferenzwerte mit einer festen oberen Grenze von etwa 20 mm/h für Männer und 30 mm/h für Frauen stammen aus jüngeren Populationen. Bei einem 75-jährigen Patienten ohne entzündliche Erkrankung ist eine BSG von 25 mm/h nicht zwangsläufig pathologisch, wird vom Labor jedoch häufig als auffällig markiert. Daraus ergeben sich zwei klinische Probleme: falsch erhöhte Werte, die bei älteren Patienten zu unnötiger Diagnostik führen, und Schwierigkeiten bei der Beurteilung, ob eine grenzwertig erhöhte BSG bei Verdacht auf eine entzündliche Arthritis diese Diagnose stützt.
Das Instrument erfüllt eine spezifische Funktion im Kontext der rheumatoiden Arthritis (RA). In den Klassifikationskriterien von ACR/EULAR aus dem Jahr 2010 stellt „auffälliges CRP oder auffällige BSG" eine von vier punktgebenden Domänen dar [4]. Das Kriterium ist binär: Entweder ist der Befund auffällig oder nicht, und die Punktzahl ist unabhängig vom Ausmaß der Erhöhung gleich. Die Regel nach Miller gibt dem Kliniker ein Werkzeug an die Hand, um zu entscheiden, ob eine BSG unter Berücksichtigung des Alters tatsächlich auffällig ist, statt sich auf die festen, nicht alterskorrigierten Laborgrenzen zu verlassen.
Berechnung der altersadjustierten BSG
Die Regel nach Miller berechnet die obere Normgrenze der BSG anhand von Alter und Geschlecht:
Ein 70-jähriger Mann hat somit eine obere Normgrenze von 35 mm/h und eine 70-jährige Frau von 40 mm/h. Liegt die gemessene BSG unter der Grenze, gilt der Wert als altersentsprechend normal; liegt er darüber, ist er im Verhältnis zur altersadjustierten Referenz auffällig.
Die Regel wurde 1983 von Miller, Green und Robinson im BMJ als einfache Faustregel für den klinischen Gebrauch veröffentlicht [1]. Die Herleitung beruhte auf retrospektiven Daten aus einer allgemeinmedizinischen Praxis in Großbritannien, in der die Autoren die BSG mit dem Alter bei Patienten in Beziehung setzten, die als gesund eingestuft wurden. Die Studie war kleinräumig und observational, und die Formel war als praktische Näherung gedacht und nicht als statistisch stringente Referenzgrenze.
Für das CRP fehlt eine vergleichbar validierte Altersadjustierungsformel in der klinischen Routine. Der Rechner verwendet einen konventionellen oberen Grenzwert von etwa 10 mg/l als Referenz. Dies ist der Grenzwert, der im Kontext der ACR/EULAR-Kriterien 2010 wiedergegeben wird und der in klinischen Laboratorien dominiert [4]. Dass auch das CRP vom Alter beeinflusst wird, wurde jedoch in großen Populationsstudien gezeigt (siehe unten).
Interpretation in der Praxis
Der Rechner liefert zwei Ausgaben: eine altersadjustierte obere Normgrenze für die BSG und, sofern ein CRP angegeben wird, einen Vergleich mit dem konventionellen Grenzwert von 10 mg/l.
| Ergebnis | Interpretation | Klinisches Vorgehen |
|---|---|---|
| BSG unter altersadjustierter Grenze, CRP unter 10 mg/l | Kein Hinweis auf systemische Entzündung anhand dieser Marker | Bei starkem klinischem Verdacht auf frühe RA: Verlassen Sie sich auf das klinische Bild, ACPA/RF und den Gelenkstatus. Eine wiederholte Blutabnahme kann erwogen werden. |
| BSG unter altersadjustierter Grenze, CRP über 10 mg/l | Diskrepanz zwischen den Markern; das CRP spricht für eine Entzündung | Priorisieren Sie den CRP-Befund. Das CRP steigt und fällt schneller als die BSG und spiegelt eher eine akute Entzündung wider. Diagnostik entsprechend dem klinischen Verdacht. |
| BSG über altersadjustierter Grenze, CRP unter 10 mg/l | BSG altersbezogen auffällig, CRP jedoch normal | Die BSG kann durch nicht-entzündliche Ursachen erhöht sein (Anämie, Niereninsuffizienz, Paraproteinämie). Bei Verdacht auf RA: Die BSG erfüllt das Kriterium „auffälliger Akutphasereaktant" in ACR/EULAR 2010. |
| BSG über altersadjustierter Grenze, CRP über 10 mg/l | Beide Marker auffällig | Starker Hinweis auf eine bestehende Entzündung. Erfüllt die Domäne der Akutphasereaktanten der ACR/EULAR-Kriterien 2010. |
In den ACR/EULAR-Kriterien 2010 genügt es, dass entweder das CRP oder die BSG auffällig ist, um einen Punkt in der Domäne der Akutphasereaktanten zu erhalten [4]. Der Rechner unterstützt genau diese Beurteilung: Überschreitet die BSG die altersadjustierte Grenze, ist das Kriterium erfüllt, auch wenn das CRP normal ist.
Validierung und Leistungsfähigkeit
Die Regel nach Miller hat nie eine formale externe Validierung im modernen Sinne durchlaufen, ihre Leistungsfähigkeit wurde jedoch indirekt in mehreren Populationsstudien zu BSG-Referenzintervallen geprüft.
Die umfassendste populationsbasierte Studie zu BSG-Referenzwerten wurde an 3910 subjektiv gesunden norwegischen Erwachsenen durchgeführt, davon 93 % Blutspender, im Alter von 20 bis 90 Jahren [2]. Die Studie zeigte einen deutlichen altersabhängigen Anstieg der BSG bei beiden Geschlechtern, was das Prinzip hinter der Regel nach Miller bestätigt. Die berechneten 95-Perzentil-Grenzen lagen jedoch deutlich niedriger als die nach der Miller-Formel ermittelten Werte. Im Alter von 55 Jahren wurde die obere Referenzgrenze auf 14 mm/h für Männer und 21 mm/h für Frauen geschätzt, gegenüber 27,5 bzw. 32,5 mm/h nach Miller. Im Alter von 90 Jahren betrugen die entsprechenden Werte 19 mm/h für Männer und 23 mm/h für Frauen, gegenüber 45 bzw. 50 mm/h nach Miller. Die norwegische Studie fand zudem, dass der Geschlechtsunterschied der BSG mit zunehmendem Alter abnahm und nach dem 75. Lebensjahr weitgehend verschwand, was sich in der Regel nach Miller nicht widerspiegelt, in der der Geschlechtszuschlag von 10 unabhängig vom Alter konstant ist.
Für das CRP zeigte eine Analyse von über 22 000 Personen aus NHANES III, dass auch die obere Referenzgrenze des CRP durch Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit beeinflusst wird [3]. Das 95. Perzentil des CRP in der Gesamtpopulation lag bei 0,95 mg/dl (9,5 mg/l) für Männer und 1,39 mg/dl (13,9 mg/l) für Frauen. Die Autoren schlugen altersadjustierte Formeln vor (CRP = Alter/50 für Männer, Alter/50 + 0,6 für Frauen, in mg/dl), diese haben sich jedoch in der klinischen Praxis nicht etabliert. Die Studie unterstreicht jedoch, dass der konventionelle Grenzwert von 10 mg/l für jüngere Männer etwas zu hoch und für ältere Frauen etwas zu niedrig sein kann.
Zusammenfassend bestätigen Populationsdaten, dass die BSG mit dem Alter ansteigt und eine Altersadjustierung gerechtfertigt ist, doch die Regel nach Miller scheint die oberen Grenzen zu überschätzen, insbesondere bei älteren Patienten. Das bedeutet, dass die Regel in dem Sinne konservativ ist, dass sie eher zu wenige als zu viele Werte als auffällig einstuft, was in einem Kontext, in dem man eine Entzündung nicht übersehen möchte, eine Sicherheitsmarge darstellt.
Einschränkungen
Die Regel nach Miller gilt für erwachsene Patienten ohne bekannte Erkrankung, die die BSG unabhängig von einer Entzündung beeinflussen kann. Folgende Zustände beeinflussen die BSG unabhängig vom Alter und machen die Regel unzuverlässig:
- Anämie: Die BSG wird durch die Erythrozytenmorphologie und den Hämatokrit beeinflusst. Bei Sichelzellanämie kann die BSG artefiziell niedrig sein; bei Makrozytose oder schwerer Anämie kann sie ohne Entzündung erhöht sein.
- Niereninsuffizienz: Die BSG steigt bei eingeschränkter Nierenfunktion, teils durch eine Anämie und teils durch andere Mechanismen.
- Paraproteinämie: Monoklonale Gammopathien können die BSG unabhängig von der entzündlichen Aktivität drastisch erhöhen.
- Schwangerschaft: Die BSG steigt in der Schwangerschaft physiologisch an; die Regel nach Miller ist für Schwangere nicht validiert.
- Adipositas: Kann sowohl die BSG als auch das CRP beeinflussen, insbesondere das CRP, durch eine niedriggradige systemische Entzündung.
Die Regel wurde aus einer britischen allgemeinmedizinischen Population der 1980er-Jahre abgeleitet und ist für nicht-europäische Populationen nicht validiert. Populationsstudien haben gezeigt, dass ethnische Faktoren sowohl die BSG als auch das CRP beeinflussen [3].
Eine spezifische Fallstrick bei der RA-Beurteilung: Die ACR/EULAR-Kriterien 2010 verlangen, dass die Auffälligkeit der Akutphasereaktanten gegen lokale Laborreferenzwerte beurteilt wird und nicht gegen eine altersadjustierte Regel [4]. Die Regel nach Miller ist eine klinische Hilfe für die Interpretation, doch wenn das Labor eine feste Grenze meldet und der Wert diese überschreitet, ist das Kriterium formal unabhängig vom Alter erfüllt. Der Kliniker muss dann entscheiden, ob die auf der Laborgrenze beruhende Auffälligkeit klinisch bedeutsam ist.
Quellen
- Miller A, Green M, Robinson D. Simple rule for calculating normal erythrocyte sedimentation rate. Br Med J (Clin Res Ed). 1983;286(6361):266. PMID: 6402065
- Wetteland P, Røger M, Solberg HE m.fl. Population-based erythrocyte sedimentation rates in 3910 subjectively healthy Norwegian adults. A statistical study based on men and women from the Oslo area. J Intern Med. 1996;240(3):125-31. PMID: 8862121
- Wener MH, Daum PR, McQuillan GM. The influence of age, sex, and race on the upper reference limit of serum C-reactive protein concentration. J Rheumatol. 2000;27(10):2351-9. PMID: 11036829
- Kay J, Upchurch KS. ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria. Rheumatology (Oxford). 2012;51 Suppl 6:vi5-9. PMID: 23221588