Klinischer Hintergrund
Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) hängt das Überleben ebenso sehr von der zugrunde liegenden Lebererkrankung ab wie von den Eigenschaften des Tumors. Der Child-Pugh-Grad war lange Zeit der Standard zur Beurteilung der Leberfunktion, beruht jedoch teilweise auf subjektiven Einschätzungen von Aszites und Enzephalopathie, was die Reproduzierbarkeit zwischen Untersuchern und Zentren mindert. Besonders problematisch ist dies in klinischen Studien, in denen die meisten Patienten bereits Child-Pugh A sind und in denen der Grad die Prognose innerhalb dieser großen Gruppe trotzdem nicht differenziert. Der ALBI-Grad wurde entwickelt, um diese subjektiven Variablen durch zwei objektive Laborwerte zu ersetzen und so eine besser reproduzierbare Stratifizierung der Leberfunktion zu ermöglichen, insbesondere innerhalb von Child-Pugh A, wo sich die Mehrzahl der HCC-Patienten bei Diagnosestellung befindet [1].
Berechnung des ALBI
Der ALBI wird wie folgt berechnet:
Bilirubin wird in µmol/L angegeben. Liegt der Wert in mg/dL vor, wird zur Umrechnung mit 17,1 multipliziert. Das Serumalbumin wird in g/L angegeben. Der resultierende Score ist eine kontinuierliche negative Zahl, bei der ein niedrigerer (stärker negativer) Wert eine bessere Leberfunktion anzeigt. Der Score wird in drei Grade eingeteilt:
| Grad | ALBI-Score | Bedeutung |
|---|---|---|
| 1 | Gute Leberfunktion | |
| 2 | bis | Intermediäre Leberfunktion |
| 3 | Schlechte Leberfunktion |
Die Herleitungskohorte bestand aus 1 313 HCC-Patienten aller Stadien aus Japan, bei denen die Cox-Regression Gesamtbilirubin und Serumalbumin als die unabhängigen Variablen identifizierte, die das Überleben am besten vorhersagten [1]. Das Modell wurde anschließend extern an 5 097 Patienten aus anderen geografischen Regionen (China, Spanien, Großbritannien, Deutschland) sowie in spezifischen klinischen Situationen validiert: 525 Patienten, die sich einer Leberresektion unterzogen, und 1 132 Patienten, die wegen eines fortgeschrittenen HCC mit Sorafenib behandelt wurden. Die Spezifität für die Leberdysfunktion wurde zudem an 501 Patienten mit chronischer Lebererkrankung ohne HCC getestet [1].
Interpretation in der Praxis
Der ALBI-Grad wird nicht als eigenständige Entscheidungshilfe für die Therapiewahl verwendet, sondern als Ergänzung zu Tumorstadium und Performance-Status, um zu beurteilen, ob die Leberfunktion des Patienten die geplante Intervention verträgt.
| Grad | Klinische Bedeutung | Vorgehen |
|---|---|---|
| Grad 1 | Erhaltene Leberfunktion. Der Patient hat in der Regel eine gute Verträglichkeit sowohl für eine kurativ intendierte Behandlung (Resektion, Ablation) als auch für eine systemische Therapie. | Beim frühen HCC ist der Patient ein Kandidat für eine Resektion oder Ablation ohne besondere Sorge vor leberbezogener Morbidität. Bei fortgeschrittener Erkrankung ist das beste Ansprechen auf eine systemische Therapie zu erwarten. |
| Grad 2 | Intermediäre Leberfunktion. Die Prognose ist deutlich schlechter als bei Grad 1, und das Risiko einer Leberdekompensation bei Eingriffen oder systemischer Therapie ist höher. | Resektion und Ablation können möglich sein, erfordern jedoch eine sorgfältige individuelle Beurteilung. Bei systemischer Therapie ist der Nutzen weniger ausgeprägt und das Nebenwirkungsrisiko höher, insbesondere hinsichtlich einer hepatischen Dekompensation. |
| Grad 3 | Ausgeprägte Leberdysfunktion. Die Prognose ist unabhängig von der Tumorbehandlung sehr schlecht. | Eine kurativ intendierte Behandlung kommt meist nicht in Betracht. Palliative Symptomlinderung und gegebenenfalls eine Evaluation zur Lebertransplantation können erwogen werden. |
Ein zentraler Punkt ist, dass der ALBI-Grad prognostische Unterschiede innerhalb von Child-Pugh A erkennt. In der Herleitungskohorte sowie in den nachfolgenden Validierungsstudien war die Mehrzahl der Patienten Child-Pugh A, doch ALBI konnte diese Gruppe in zwei klar getrennte Prognosekategorien (Grad 1 und Grad 2) mit deutlich unterschiedlichem Überleben aufteilen [1, 2, 4].
Validierung und Leistungsfähigkeit
Der ALBI-Grad wurde in mehreren großen internationalen Kohorten validiert. In einer kanadischen Multicenterstudie mit 681 sorafenibbehandelten HCC-Patienten unterschied sich das mediane Überleben zwischen ALBI Grad 1 und Grad 2 um fast 7 Monate (15,6 bzw. 8,3 Monate) [2]. In derselben Studie wurde ALBI mit vier anderen prognostischen Systemen (CLIP, BCLC, TNM, Okuda) verglichen. CLIP schnitt bei Homogenität und Diskrimination am besten ab, doch die Unterschiede zwischen den Modellen waren gering und beim Vergleich der zeitabhängigen AUC zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied. ALBI zeichnete sich besonders durch eine hervorragende Diskrimination zwischen Grad 1 und Grad 2 aus, während Systeme wie BCLC und TNM Schwierigkeiten hatten, Patienten in fortgeschrittenen Stadien zu differenzieren [2].
In einer internationalen Kohorte von 3 030 Patienten, die sich einer transarteriellen Chemoembolisation (TACE) unterzogen, trennte der ALBI-Grad das Überleben in allen geografischen Regionen (Europa, Japan, China, Ägypten) in drei deutliche Prognosegruppen [4]. Harrells C betrug 0,5661 für ALBI gegenüber 0,5586 für Child-Pugh, was darauf hinweist, dass ALBI mindestens ebenso gut wie Child-Pugh bei der Diskrimination von Prognosegruppen war. Innerhalb von Child-Pugh A konnte ALBI zudem zwei Untergruppen mit unterschiedlichem Überleben identifizieren, was der Child-Pugh-Grad für sich genommen nicht vermochte [4].
In einer Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie CELESTIAL (Cabozantinib gegen Placebo, 707 Patienten) war ALBI Grad 2 sowohl im Cabozantinib- als auch im Placeboarm unabhängig mit einem schlechteren Überleben assoziiert (HR 1,99 bzw. 1,67) [3]. Patienten mit ALBI Grad 1 hatten unter Cabozantinib ein längeres Überleben (Median 17,5 Monate) als jene mit Grad 2 (Median 8,0 Monate). Die Häufigkeit einer Leberdekompensation Grad 3/4 (Aszites, Enzephalopathie) war bei Patienten mit ALBI Grad 2 höher [3].
In einer Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie IMbrave150 (Atezolizumab + Bevacizumab gegen Sorafenib, 501 Patienten) zeigte sich bei Patienten mit ALBI Grad 1 ein deutlicher Überlebensvorteil für Atezolizumab + Bevacizumab (HR 0,50), während für ALBI Grad 2 kein signifikanter Überlebensunterschied nachgewiesen werden konnte [5]. Dies unterstreicht, dass die Bedeutung der Leberfunktion für den Behandlungsnutzen auch in der modernen Ära der Immuntherapie fortbesteht.
Eine landesweite japanische Erhebung mit 46 681 HCC-Patienten ergab, dass ALBI in Kombination mit der TNM-Stadieneinteilung (ALBI-T) auf demselben Niveau wie etablierte japanische Staging-Systeme (JIS, m-JIS) abschnitt [6]. Die Autoren schlugen einen modifizierten ALBI-Grad (mALBI) vor, bei dem Grad 2 beim Score -2,270 in 2a und 2b geteilt wird, um eine feinere Stratifizierung zu ermöglichen, basierend auf der Indocyaningrün-Retention als Referenz [6]. Diese mALBI-Einteilung wurde seither in mehreren Studien verwendet, darunter die IMbrave150-Analyse [5].
Einschränkungen
Der ALBI-Grad misst nur zwei Aspekte der Leberfunktion und erfasst weder portale Hypertension noch Koagulopathie oder Enzephalopathie. Bei der Beurteilung der Resektabilität kann ALBI Grad 1 allein nicht garantieren, dass der Patient einen Eingriff verträgt, da der portalvenöse Druck und das zukünftige Leberrestvolumen nicht berücksichtigt werden. ALBI sollte daher bei der Planung einer Leberresektion durch Bildgebung und bei Bedarf einen ICG-Test ergänzt werden.
Das Modell wurde für HCC-Patienten entwickelt und in dieser Population validiert. Es wurde auch an Patienten mit chronischer Lebererkrankung ohne HCC getestet, doch der ALBI-Grad ist nicht als allgemeine Beurteilung der Leberfunktion in anderen Zusammenhängen vorgesehen.
Da ALBI ausschließlich Albumin und Bilirubin verwendet, können akute Einflussfaktoren den Score verzerren: zum Beispiel eine Albumininfusion, eine akute Cholestase oder das Gilbert-Syndrom. Bei einer akuten Verschlechterung der Leberwerte sollte ALBI erst berechnet werden, wenn sich der Patient in einem stabileren Zustand befindet.
ALBI Grad 3 ist in den meisten Studien unterrepräsentiert, einschließlich klinischer Studien, in denen nahezu alle Patienten Child-Pugh A sind. Die prognostischen Kennzahlen für Grad 3 sind daher weniger gut belegt als für Grad 1 und 2.
Quellen
- Johnson PJ, Berhane S, Kagebayashi C et al. Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: a new evidence-based approach, the ALBI grade. J Clin Oncol. 2015;33(6):550-8. PMID: 25512453
- Samawi HH, Sim HW, Chan KK et al. Prognosis of patients with hepatocellular carcinoma treated with sorafenib: a comparison of five models in a large Canadian database. Cancer Med. 2018;7(7):2816-2825. PMID: 29766659
- Kelley RK, Miksad R, Cicin I et al. Efficacy and safety of cabozantinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma based on albumin-bilirubin grade. Br J Cancer. 2022;126(4):569-575. PMID: 34621044
- Waked I, Berhane S, Toyoda H et al. Transarterial chemo-embolisation of hepatocellular carcinoma: impact of liver function and vascular invasion. Br J Cancer. 2017;116(4):448-454. PMID: 28125820
- Kudo M, Finn RS, Cheng AL et al. Albumin-Bilirubin Grade Analyses of Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Post Hoc Analysis of the Phase III IMbrave150 Study. Liver Cancer. 2023;12(5):479-493. PMID: 37901766
- Hiraoka A, Michitaka K, Kumada T et al. Validation and Potential of Albumin-Bilirubin Grade and Prognostication in a Nationwide Survey of 46,681 Hepatocellular Carcinoma Patients in Japan: The Need for a More Detailed Evaluation of Hepatic Function. Liver Cancer. 2017;6(4):325-336. PMID: 29234636