Revidierte ALS-Funktionsskala (ALSFRS-R)

Klinischer Hintergrund

Die revidierte funktionelle Beurteilungsskala für ALS (ALSFRS-R) erfüllt im klinischen Alltag zwei Funktionen: Sie strukturiert die Beurteilung der globalen körperlichen Funktion bei der amyotrophen Lateralsklerose und stellt ein quantitatives Maß für die Progressionsgeschwindigkeit bereit, das sich über die Zeit verfolgen lässt. Ohne eine standardisierte Skala wird die Funktionsbeurteilung unstrukturiert und lässt sich nur schwer zwischen Konsultationen, zwischen Behandlern und zwischen Zentren vergleichen. Dies ist bei der ALS besonders problematisch, da die Progressionsgeschwindigkeit zwischen den Betroffenen stark variiert und da Entscheidungen über eine nicht-invasive Beatmung, eine Gastrostomie und palliative Maßnahmen anhand der individuellen Verschlechterungsrate zeitlich festgelegt werden müssen.

Die Skala wurde als Revision der ursprünglichen ALSFRS entwickelt, die zehn Items umfasste und der bulbären und der Extremitätenfunktion im Vergleich zur respiratorischen Funktion ein unverhältnismäßig großes Gewicht beimaß [1]. Durch die Ergänzung um drei respiratorische Items (Dyspnoe, Orthopnoe, respiratorische Insuffizienz) wiegt die respiratorische Funktion in der Gesamtsumme nun ebenso schwer wie die übrigen Domänen.

Berechnung des ALSFRS-R

Der ALSFRS-R besteht aus 12 Items, die auf vier Domänen verteilt sind: bulbär (Sprechen, Speichelfluss, Schlucken), feinmotorisch (Handschrift, Essen schneiden und Besteck handhaben, Ankleiden und Hygiene), grobmotorisch (Umdrehen im Bett, Gehen, Treppensteigen) und respiratorisch (Dyspnoe, Orthopnoe, respiratorische Insuffizienz). Jedes Item wird mit 0 bis 4 bewertet, wobei 4 eine normale Funktion und 0 einen vollständigen Funktionsverlust bedeutet. Die Gesamtpunktzahl wird berechnet als:

$$\text{ALSFRS-R} = \sum_{i=1}^{12} \text{item}_i$$

Der Bereich reicht von 0 bis 48, wobei ein höherer Wert eine bessere Funktion anzeigt.

Die Ableitungskohorte bestand aus Patienten mit ALS, die in die BDNF ALS Study Group (Phase III) eingeschlossen waren, eine klinische Arzneimittelprüfung [1]. Die revidierte Skala behielt die Eigenschaften der ursprünglichen ALSFRS bei und zeigte eine hohe interne Konsistenz und Konstruktvalidität. Der ALSFRS-R-Wert korrelierte signifikant mit der Lebensqualität, gemessen mit dem Sickness Impact Profile, was darauf hinweist, dass die funktionelle Ebene eine starke Determinante der Lebensqualität bei der ALS ist [1].

Ein häufig angewandtes Maß für die Progressionsgeschwindigkeit ist die sogenannte ALSFRS-R-Steigung, die bei der ersten Beurteilung retrospektiv berechnet wird:

$$\text{ALSFRS-R-Steigung} = \frac{48 - \text{ALSFRS-R}_{\text{baseline}}}{\text{Monate seit Symptombeginn}}$$

Dieses Maß, auch ΔFRS genannt, gibt den durchschnittlichen Punktverlust pro Monat vom Symptombeginn bis zum Zeitpunkt der Beurteilung an und ist einer der stärksten klinischen Prädiktoren für das Überleben [2,3].

Interpretation in der Praxis

Der ALSFRS-R ist in erster Linie ein Verlaufsmaß, kein Screeninginstrument. Eine einzelne Bewertung liefert eine Momentaufnahme des Funktionsniveaus, der klinische Wert liegt jedoch in den wiederholten Messungen und in der Steigung über die Zeit. Die folgenden Richtlinien können zur Orientierung herangezogen werden:

Die durchschnittliche Verschlechterungsrate in einer unbehandelten ALS-Population beträgt etwa 1 Punkt pro Monat [4]. In klinischen Prüfungen variiert die Steigung je nach Einschlusskriterien; in der PRO-ACT-Datenbank, die Daten aus abgeschlossenen ALS-Prüfungen zusammenführt, betrug die durchschnittliche Verschlechterung 0,7 Punkte pro Monat [4]. Eine Veränderung der Steigung um 20 Prozent oder mehr gilt bei Klinikern des Northeast ALS Consortium als die Ebene, ab der eine therapeutische Wirkung klinisch spürbar zu werden beginnt [4].

Die ALSFRS-R-Steigung bei der ersten Beurteilung ist der einzeln stärkste klinische Prädiktor für das Überleben. In einer populationsbasierten irischen Kohorte war die Steigung in einem multivariaten Cox-Modell mit einer Hazard Ratio von 2,8 für das Überleben assoziiert (95-Prozent-Konfidenzintervall 2,00 bis 3,81, p < 0,0001) [2]. Die Steigung behielt ihren prädiktiven Wert in einer externen italienischen Validierungskohorte bei [2].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der ALSFRS-R wurde in mehreren unabhängigen Kohorten validiert und ist als primärer Endpunkt in Phase-3-Prüfungen bei der ALS akzeptiert, mit einer Empfehlung sowohl der FDA als auch der EMA [4].

Die Konstruktvalidität der Skala wird durch Korrelationen mit objektiven Maßen gestützt: Der Wert korreliert mit der isometrischen Muskelkraft (r = 0,60 für die fein- und grobmotorischen Domänen) und mit der forcierten Vitalkapazität (r = 0,55 für die respiratorische Domäne) [4]. Die Interrater-Reliabilität ist mit einer Intraklassen-Korrelation von 0,93 bis 0,95 hoch, und die interne Konsistenz (ICC) wird für die Gesamtsumme mit 0,73 angegeben [4]. Die Skala wurde für die Selbsterhebung validiert und kann per Telefon, Smartphone und Videokonferenz durchgeführt werden, was praktisch wertvoll ist, wenn der Patient nicht in die Klinik kommen kann [4].

In der populationsbasierten Studie von Elamin et al. [2] wurde die ALSFRS-R-Steigung als eine von drei Variablen in einem prognostischen Algorithmus (ALS Prognostic Index) verwendet. In der irischen Trainingskohorte (n = 117) wurden drei Risikogruppen auf Grundlage des Erkrankungsbeginns, der ALSFRS-R-Steigung und der exekutiven Dysfunktion identifiziert. Der Algorithmus wurde in einer unabhängigen irischen Testkohorte (n = 87) und in einer italienischen Replikationskohorte (n = 122) validiert. Das mediane Überleben ab Symptombeginn betrug in der irischen Kohorte 32 Monate. Die Klassifikation in die Hochrisikogruppe ergab einen positiven prädiktiven Wert für eine schlechte Prognose (Überleben unter 25 Monaten) von 73,3 bis 85,7 Prozent, während die Niedrigrisikogruppe einen negativen prädiktiven Wert für eine schlechte Prognose von 100 Prozent hatte [2].

In einer aktuelleren Multicenterstudie innerhalb des CReATe-Konsortiums (PGB-Studie) wurde der ALSFRS-R als das wesentliche funktionelle Maß in einer prüfungsähnlichen ALS-Population bestätigt [3]. Die Studie zeigte, dass die Serum-Neurofilament-Leichtkette (NfL) über die klinischen Prädiktoren hinaus prognostischen Wert hinzufügt, die ALSFRS-R-Steigung blieb jedoch eine zentrale Komponente in der Modellierung des funktionellen Abbaus. Eine NfL unter 40 pg/mL entsprach einer künftigen ALSFRS-R-Steigung von etwa 0,5 Punkten pro Monat, während eine NfL über 100 pg/mL etwa 1,5 Punkten pro Monat entsprach [3].

Limitationen

In der Literatur wurden mehrere methodische Probleme des ALSFRS-R identifiziert:

Boden- und Deckeneffekte. Eine Graded-Response-Monitoring-Analyse der PRO-ACT-Datenbank hat Bodeneffekte (schlechte Diskrimination bei schwer erkrankten Patienten) für die Items „Ankleiden und Hygiene" sowie „Treppensteigen" und Deckeneffekte (schlechte Diskrimination bei Patienten mit leichter Funktionseinschränkung) für die Items der bulbären Domäne (Sprechen, Speichelfluss, Schlucken) sowie für sämtliche Items der respiratorischen Domäne gezeigt [4]. Das bedeutet, dass die Skala für Veränderungen in den äußersten Schichten des Schweregrads weniger empfindlich ist.

Multidimensionalität. Rasch-Analysen haben gezeigt, dass der ALSFRS-R nicht eindimensional ist, das heißt, dass die Gesamtsumme nicht ein einzelnes Maß für den Krankheitsschweregrad darstellt, sondern vielmehr ein Profil der Domänenwerte [4]. Einige Analysen empfehlen, die fein- und grobmotorischen Domänen zu einer motorischen Domäne zusammenzufassen und anstelle einer 0-bis-4-Skala eine 0-bis-2-Skala zu verwenden [4].

Nichtlinearität. Die Verschlechterungsrate im ALSFRS-R ist über den Krankheitsverlauf nicht konstant. Frühe und späte Phasen zeigen eine schnellere Verschlechterung, was bei der Extrapolation der Steigung zu fehlerhaften statistischen Annahmen über eine Linearität führen kann [4].

Begrenzte Sensitivität bei fortgeschrittener Erkrankung. Patienten, die die niedrigeren Punktniveaus erreicht haben, können sich in Funktionen weiter verschlechtern, die die Skala nicht erfasst, beispielsweise in der Fähigkeit, kleine Gegenstände mit den Fingern zu manipulieren oder sich innerhalb der Wohnung fortzubewegen. Dies hat die Entwicklung von Zusatzskalen wie der ALSFRS-EX motiviert [4].

Die kognitive Funktion wird nicht erfasst. Der ALSFRS-R misst ausschließlich die körperliche Funktion. Eine kognitive Beeinträchtigung, insbesondere eine exekutive Dysfunktion, ist bei der ALS häufig und beeinflusst die Prognose unabhängig vom körperlichen Funktionsniveau [2]. Eine vollständige klinische Beurteilung sollte durch ein kognitives Screeninginstrument ergänzt werden.

Quellen

1. Cedarbaum JM m.fl. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. J Neurol Sci 1999. PMID: 10540002
2. Elamin M m.fl. Predicting prognosis in amyotrophic lateral sclerosis: a simple algorithm. J Neurol 2015. PMID: 25860344
3. Benatar M m.fl. Prognostic clinical and biological markers for amyotrophic lateral sclerosis disease progression: validation and implications for clinical trial design and analysis. EBioMedicine 2024. PMID: 39270623
4. Hartmaier SL m.fl. Qualitative measures that assess functional disability and quality of life in ALS. Health Qual Life Outcomes 2022. PMID: 35062955