Anionenlücke im Urin

Klinischer Hintergrund

Bei einer metabolischen Azidose mit normaler Anionenlücke (hyperchlorämische Azidose) liegt die Differenzialdiagnose zwischen renaler tubulärer Azidose und gastrointestinalem Bikarbonatverlust, meist durch Diarrhö. Entscheidend ist, ob die Nieren die Ammoniumausscheidung kompensatorisch steigern: Bei Diarrhö soll die Ammoniumausscheidung hoch sein, bei renaler tubulärer Azidose niedrig. Da die meisten klinischen Labore Ammonium im Urin nicht routinemäßig bestimmen, wurde die Urin-Anionenlücke als indirekte Schätzung der Ammoniumausscheidung eingeführt, basierend auf Elektrolyten, die ohnehin analysiert werden [1, 4]. Das Instrument liefert rasch eine Antwort am Krankenbett, ist aber eben ein Surrogatmarker und kein direktes Maß, und gerade diese Unterscheidung entscheidet darüber, wann es zum richtigen Ergebnis führt und wann es in die Irre leitet.

Berechnung der Urin-Anionenlücke

$$\text{Urin-Anionenlücke} = \text{Urin-Natrium} + \text{Urin-Kalium} - \text{Urin-Chlorid}$$

Die Formel beruht auf dem Prinzip, dass Ammonium ($\text{NH}_4^+$) im Urin in der Regel von Chlorid ($\text{Cl}^-$) als Gegenion begleitet wird. Ist die Ammoniumausscheidung hoch, wie bei Diarrhö, liegt das Urin-Chlorid über der Summe aus Urin-Natrium und Urin-Kalium, was eine negative Lücke ergibt. Kann die Niere die Ammoniumausscheidung nicht steigern, wie bei renaler tubulärer Azidose, ist die Lücke positiv oder nur schwach negativ, da Chlorid nicht überwiegt.

Die Urin-Anionenlücke wurde 1986 von Goldstein und Mitarbeitern als klinisch nutzbarer Index der Ammoniumausscheidung eingeführt [1]. Die Herleitung stützte sich auf Beobachtungen bei Patienten mit metabolischer Azidose unterschiedlicher Ätiologie, bei denen die Lücke mit dem direkt gemessenen Urin-Ammonium korrelierte und renale von extrarenaler Azidose unterscheiden konnte. Das Konzept verbreitete sich rasch, da es nur drei Standardanalysen erfordert, die in den meisten Laboren verfügbar sind.

Interpretation in der Praxis

Die Interpretation beruht auf dem Vorzeichen der Lücke:

Eine deutlich negative Lücke ist der nützlichste Befund: Sie spricht stark dafür, dass die Azidose extrarenal bedingt ist und die Nieren funktionieren. Eine positive Lücke ist weniger spezifisch und sollte zusammen mit dem Serumkalium (Hypokaliämie weist auf eine distale oder proximale RTA, Hyperkaliämie auf eine Typ-4-RTA) und dem Urin-pH interpretiert werden [3, 4].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die Fähigkeit der Urin-Anionenlücke, das Urin-Ammonium abzubilden, wurde in mehreren Studien infrage gestellt. Inase und Mitarbeiter stellten bereits 1990 die Frage, ob die Lücke in den meisten klinischen Situationen tatsächlich zuverlässig ist, und wiesen darauf hin, dass sie auf der Annahme beruht, Chlorid sei das einzige gemessene Anion, das Ammonium begleitet [2].

Die gewichtigste Kritik stammt von Raphael und Mitarbeitern, die in einer Studie mit 1044 Teilnehmenden der African-American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) fanden, dass die standardisierte Urin-Anionenlücke nur eine schwache Korrelation mit dem direkt gemessenen Urin-Ammonium aufwies ($r = 0{,}18$) [3]. Bei Verwendung einer modifizierten Formel, die Urin-Phosphat und Urin-Sulfat einbezog, verbesserte sich die Korrelation auf $r = -0{,}58$. In derselben Kohorte sagte die standardisierte Lücke das Risiko für ESRD oder Tod nicht voraus, während die modifizierte Formel das direkt gemessene Ammonium besser schätzte. Die Schlussfolgerung war, dass die Urin-Anionenlücke bei Patientinnen und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ein schlechter Surrogatmarker für Urin-Ammonium ist, sofern Phosphat und Sulfat nicht einbezogen werden [3].

Wichtig ist, dass die AASK-Kohorte aus Patientinnen und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Hypertonie besteht und nicht aus Patienten mit akuter metabolischer Azidose, wie sie die Urin-Anionenlücke traditionell betrifft. Die Ergebnisse zeigen dennoch, dass die Zuverlässigkeit der Lücke stark davon abhängt, welche anderen Anionen im Urin vorhanden sind, und dass sie bei eingeschränkter Nierenfunktion schlechter funktioniert.

Kraut und Madias fassten 2012 zusammen, dass die Urin-Anionenlücke als initialer Bedside-Test bei metabolischer Azidose mit normaler Anionenlücke nützlich sein kann, indirekte Schätzungen jedoch Einschränkungen haben und eine direkte Messung des Urin-Ammoniums erwogen werden sollte, wenn das Ergebnis für die Diagnose entscheidend ist [4]. Berend betonte 2017, dass Anamnese und Elektrolytmuster oft für eine Verdachtsdiagnose ausreichen und die Urin-Anionenlücke eher als Ergänzung denn als eigenständiger Test zu betrachten ist [5].

Einschränkungen

Die Urin-Anionenlücke beruht darauf, dass Chlorid das dominierende Gegenion zu Ammonium im Urin ist. Das trifft nicht zu, wenn der Urin andere nicht gemessene Anionen enthält. Bei Ketonurie (diabetische Ketoazidose, Hungerzustand) werden Ketone zusammen mit Ammonium ausgeschieden, wodurch das Urin-Chlorid relativ abnimmt und trotz hoher Ammoniumausscheidung eine falsch positive Lücke entstehen kann. Bei Toluolvergiftung wird Hippurat zusammen mit Ammonium ausgeschieden und führt zur gleichen fehlerhaften Richtung. Weitere Beispiele sind die Einnahme von Lithium, Propylenglykol oder Salicylat in hohen Dosen [2, 4].

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird die Urin-Anionenlücke unzuverlässig, da die Ammoniumausscheidung unabhängig von der Ätiologie reduziert ist und die Lücke renale nicht von extrarenaler Ursache unterscheiden kann [3]. Das Instrument ist zudem nicht dafür konzipiert, zwischen Subtypen der renalen tubulären Azidose zu unterscheiden; es gibt nur an, ob die Ammoniumausscheidung niedrig ist, nicht den zugrunde liegenden Mechanismus.

Ein häufiger Fehler ist die Interpretation der Lücke ohne Berücksichtigung des Urin-pH. Bei distaler RTA ist der Urin-pH trotz Azidose hoch (> 5,5), während der Urin-pH bei Diarrhö variieren kann. Sich allein auf die Lücke zu verlassen, insbesondere im Grenzbereich um null, führt häufig in die Irre. In diesen Fällen sollten die Urinosmolalitätslücke oder die direkte Messung des Urin-Ammoniums erwogen werden [4].

Quellen

1. Goldstein MB et al. The urine anion gap: a clinically useful index of ammonium excretion. Am J Med Sci. 1986. PMID: 3752221
2. Inase N et al. Is the urine anion gap a reliable index of urine ammonium excretion in most situations? Nephron. 1990. PMID: 2314529
3. Raphael KL, Gilligan S, Ix JH. Urine anion gap to predict urine ammonium and related outcomes in kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2018. PMID: 29097482
4. Kraut JA, Madias NE. Differential diagnosis of nongap metabolic acidosis: value of a systematic approach. Clin J Am Soc Nephrol. 2012. PMID: 22403272
5. Berend K. Review of the diagnostic evaluation of normal anion gap metabolic acidosis. Kidney Dis (Basel). 2017. PMID: 29344509