Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score mit BSG (ASDAS-BSG)

Klinischer Hintergrund

Der ASDAS wurde entwickelt, um eine Lücke zu schließen, die der BASDAI nicht füllen konnte: den Bedarf an einem Krankheitsaktivitätsindex, der patientenberichtete Variablen mit einem objektiven Entzündungsmarker kombiniert. Der BASDAI, lange Standard für die Verlaufskontrolle bei ankylosierender Spondylitis, enthält keinen Akute-Phase-Marker und hat eine begrenzte Sensitivität für Veränderungen. ASDAS-BSG ist die Version des ASDAS, die die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG, Westergren-Methode) anstelle des CRP verwendet, und ist für Situationen vorgesehen, in denen CRP nicht verfügbar ist, aber dennoch ein objektiver Entzündungsmarker in die Beurteilung einfließen soll.

Das Instrument dient zwei Entscheidungen: der Klassifikation des Krankheitsaktivitätsniveaus zu einem gegebenen Zeitpunkt und der Quantifizierung des Therapieansprechens über die Zeit. Beide Entscheidungen sind zentral in einer Treat-to-Target-Strategie, deren Ziel die inaktive Erkrankung ist.

Berechnung des ASDAS-BSG

$$\text{ASDAS-BSG} = 0{,}08 \times \text{Rückenschmerz} + 0{,}07 \times \text{Dauer der Morgensteifigkeit} + 0{,}11 \times \text{globale Patientenbeurteilung} + 0{,}09 \times \text{periphere Schmerzen/Schwellung} + 0{,}29 \times \sqrt{\text{BSG}}$$

Die vier patientenberichteten Variablen werden auf einer numerischen Ratingskala (NRS) von 0 bis 10 eingeschätzt, wobei 0 Symptomfreiheit und 10 die größtmögliche Ausprägung bedeutet. Rückenschmerz, Dauer der Morgensteifigkeit und periphere Schmerzen/Schwellung werden den BASDAI-Fragen 2, 6 beziehungsweise 3 entnommen. Die globale Patientenbeurteilung wird separat auf einer NRS von 0 (nicht aktiv) bis 10 (sehr aktiv) eingeschätzt. Die BSG wird in mm/h (Westergren-Methode) angegeben und in der Formel über die Quadratwurzel transformiert, was dem Akute-Phase-Marker ein nichtlineares Gewicht verleiht: Bei niedrigen BSG-Werten trägt der Marker weniger bei, bei hohen Werten mehr.

Die Ableitungskohorte bestand aus 708 Patienten mit ankylosierender Spondylitis, die in die ISSAS-Studie (International Study on Starting tumour necrosis factor blocking agents in Ankylosing Spondylitis) eingeschlossen waren. Elf Kandidatvariablen über sechs Domänen wurden von ASAS-Experten in einem Delphi-Prozess ausgewählt und in einer dreistufigen Methodik getestet, die an die Entwicklung des DAS für die rheumatoide Arthritis angelehnt war. Die Hauptkomponentenanalyse identifizierte drei Faktoren mit Eigenwerten über 0,75: Patientenbeurteilungen, periphere Gelenkbeurteilungen und Akute-Phase-Reaktanten. Die Diskriminanzanalyse klassifizierte etwa 72 % der Fälle korrekt gegenüber einer Prior Probability von ungefähr 50 %. Die Kreuzvalidierung erfolgte in der OASIS-Kohorte (Outcome in Ankylosing Spondylitis International Study). Vier Kandidatindizes wurden erarbeitet, von denen der ASDAS-CRP als erste Wahl und der ASDAS-BSG als Alternative gewählt wurde [1].

Interpretation in der Praxis

Die Grenzwerte für die Krankheitsaktivitätsniveaus sind für ASDAS-CRP und ASDAS-BSG gemeinsam und wurden in einer separaten Studie von Machado et al. mit Daten aus dem norwegischen NOR-DMARD-Register festgelegt, mit Kreuzvalidierung in ASSERT (Infliximab-Studie) [2]:

Für das Therapieansprechen gelten zwei Schwellenwerte: eine Abnahme um ≥ 1,1 Einheiten wird als klinisch bedeutsame Verbesserung und ≥ 2,0 Einheiten als ausgeprägte Verbesserung definiert [2]. Diese Veränderungsschwellen sind für ASDAS-CRP validiert; ASAS/EULAR empfehlen daher ASDAS-CRP vor ASDAS-BSG, wenn beide Marker verfügbar sind, da es die CRP-Version war, die für die Grenzwerte des Therapieansprechens validiert wurde.

Validierung und Leistung

In der Ableitungsstudie korrelierte der ASDAS-BSG mit dem BASDAI (r = 0,67 bis 0,80 für die vier Kandidatindizes), der globalen Patientenbeurteilung (r = 0,58 bis 0,75) und der globalen Arztbeurteilung (r = 0,41 bis 0,48). Alle vier ASDAS-Versionen schnitten besser ab als der BASDAI und Einzelvariablen in der Unterscheidung zwischen hoher und niedriger Krankheitsaktivität, sowohl nach Einschätzung der Ärzte als auch der Patienten in der OASIS-Kohorte [1].

In einer italienischen Validierungskohorte mit 397 Patienten mit axialer Spondyloarthritis (298 Männer, 99 Frauen, mittleres Alter 53,4 Jahre) korrelierte der ASDAS-BSG stark mit dem ASDAS-CRP (r = 0,805) und mit dem BASDAI (r = 0,886 für den SASDAS, eine vereinfachte Variante). Der Abschnitt zur Responsivität zeigte, dass der ASDAS-CRP am empfindlichsten für Veränderungen war (Effektstärke 1,95, Standardized Response Mean 0,97), gefolgt vom ASDAS-BSG (Effektstärke 1,33, SRM 0,71). Der BASDAI war am wenigsten responsiv (Effektstärke 0,93, SRM 0,52) [3].

Eine wichtige Frage ist, wie gut ASDAS-BSG und ASDAS-CRP in der Klassifikation der Krankheitsaktivität übereinstimmen. In einer prospektiven Querschnittsstudie mit 251 Patienten mit axialer Spondyloarthritis an fünf rheumatologischen Zentren in Berlin wurde die Übereinstimmung zwischen ASDAS-CRP, ASDAS-BSG und einer Schnell-CRP-Variante (ASDAS-Q) untersucht. ASDAS-Q und ASDAS-CRP klassifizierten 96,4 % der Patienten in dieselbe Krankheitsaktivitätskategorie (gewichtetes Kappa 0,966). Die Studie wies darauf hin, dass die BSG bei der axialen Spondyloarthritis weniger spezifisch für systemische Entzündung ist als das CRP und dass die BSG-Messung mindestens eine Stunde dauert, was die Anwendung im klinischen Alltag erschwert [4].

In der bislang größten Vergleichsarbeit wurden 3 664 Patienten mit axialer Spondyloarthritis aus neun europäischen Registern analysiert, die alle einen Tumornekrosefaktor-Inhibitor begannen. Der mittlere ASDAS-CRP war sowohl zu Baseline (3,6 gegenüber 3,4) als auch bei der Verlaufskontrolle (1,9 gegenüber 1,8) höher als der ASDAS-BSG. Eine Diskordanz in der Krankheitsaktivitätsklassifikation zwischen ASDAS-BSG und ASDAS-CRP trat zu Baseline bei 22,9 % und bei der Verlaufskontrolle bei 27,2 % auf. Die Forscher schätzten optimale ASDAS-BSG-Schwellenwerte entsprechend den ASDAS-CRP-Grenzwerten auf 1,4, 1,9 und 3,3, doch die Anwendung dieser Werte verringerte die Diskordanz in keinem klinisch bedeutsamen Ausmaß. Die Schlussfolgerung lautete, dass die etablierten Grenzwerte für den ASDAS-BSG nicht verworfen werden konnten [5].

Limitationen

Der ASDAS-BSG ist nicht gegen den ASDAS-CRP austauschbar. In einem Drittel der Fälle wird der Patient je nach verwendetem Akute-Phase-Marker in eine andere Krankheitsaktivitätskategorie eingeordnet, und der Unterschied lässt sich durch Anpassung der Schwellenwerte nicht beseitigen [5]. Dies ist die wichtigste Limitation: Wird der Patient zu einem Zeitpunkt mit ASDAS-BSG und zu einem anderen mit ASDAS-CRP verfolgt, kann eine scheinbare Veränderung der Krankheitsaktivität in Wirklichkeit den Unterschied zwischen den Markern widerspiegeln.

Die BSG wird von Faktoren beeinflusst, die nicht mit der Spondyloarthritis in Zusammenhang stehen, unter anderem Anämie, Alter, Geschlecht und polyklonale Gammopathien. Das CRP gilt als spezifischer für Entzündung bei der axialen Spondyloarthritis [4]. Bei Verdacht, dass die BSG aus anderer Ursache erhöht ist, sollte der ASDAS-BSG mit Vorsicht interpretiert und möglichst durch das CRP ergänzt werden.

Das Instrument ist für Patienten validiert, die die ASAS-Klassifikationskriterien für axiale Spondyloarthritis erfüllen. Es ist nicht validiert für die Psoriasisarthritis mit axialer Beteiligung außerhalb dieser Klassifikation und nicht für die reaktive Arthritis oder die nicht näher bezeichnete Spondyloarthritis mit peripherer Dominanz. Patienten mit begleitender Fibromyalgie können erhöhte patientenberichtete Werte aufweisen, die keine entzündliche Aktivität widerspiegeln, was zu einer Überschätzung des ASDAS-BSG führen kann.

Die Grenzwerte für die Krankheitsaktivitätsniveaus wurden mit dem ASDAS-CRP als Referenz abgeleitet [2]. Dass dieselben Schwellenwerte auf den ASDAS-BSG angewendet werden, beruht auf einer praktischen Übereinkunft, nicht darauf, dass sie für die BSG-Version separat validiert worden wären. Die Veränderungsschwellen (≥ 1,1 beziehungsweise ≥ 2,0) sind für den ASDAS-BSG noch weniger gut untersucht.

Quellen

1. Lukas C, Landewé R, Sieper J, m.fl. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009;68(1):18-24. PMID: 18625618
2. Machado P, Landewé R, Lie E, m.fl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):47-53. PMID: 21068095
3. Salaffi F, Ciapetti A, Carotti M, m.fl. Construct validity and responsiveness of the simplified version of Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (SASDAS) for the evaluation of disease activity in axial spondyloarthritis. Health Qual Life Outcomes. 2014;12:129. PMID: 25146299
4. Proft F, Schally J, Brandt HC, m.fl. Validation of the ASDAS with a quick quantitative CRP assay (ASDAS-Q) in patients with axial SpA: a prospective multicentre cross-sectional study. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2022;14:1759720X221085951. PMID: 35368376
5. Georgiadis S, Ørnbjerg LM, Michelsen B, m.fl. Cut-Offs for Disease Activity States in Axial Spondyloarthritis With ASDAS Based on CRP and ASDAS Based on ESR: Are They Interchangeable? J Rheumatol. 2024;51(7):673-677. PMID: 38621792