C-Peptid-Glukose-Quotient

Klinischer Hintergrund

Die Entscheidung, ob ein Patient mit Diabetes eine Insulintherapie benötigt, ist zentral und mitunter schwierig. Ein Typ-1-Diabetes kann sich im Erwachsenenalter manifestieren, und 42 % aller Typ-1-Neumanifestationen treten nach dem 30. Lebensjahr auf [2]. Gleichzeitig erhalten nur 38 % der neu diagnostizierten Typ-1-Patienten sofort Insulin [2]. Ein unbehandelter Insulinmangel kann zu Ketoazidose, Koma und Tod führen, und SGLT2-Hemmer können die Ketoseneigung bei insulinmangelhaften Patienten verstärken [1, 2]. Leitlinien der ADA/EASD und der ESC lenken die Therapiewahl anhand von HbA1c und kardiovaskulärem Risiko, berücksichtigen jedoch nicht die zugrunde liegende Pathophysiologie, das heißt, ob beim Patienten ein Insulinmangel oder eine Insulinresistenz vorliegt [1].

Ein einfaches, im Nüchternzustand erhobenes Maß der verbliebenen Betazellfunktion kann daher eine Lücke schließen: Es identifiziert Patienten mit einem so ausgeprägten Insulinmangel, dass eine Insulintherapie erforderlich ist, sowie Patienten mit ausreichender endogener Sekretion, bei denen Insulin vermieden oder reduziert werden kann. Der C-Peptid/Glukose-Quotient (CGR) wurde als ein solches praktisches Instrument entwickelt [1].

Berechnung des C-Peptid/Glukose-Quotienten

Der CGR wird berechnet als Nüchtern-S-C-Peptid dividiert durch Nüchtern-P-Glukose, multipliziert mit 100:

$$\text{CGR} = \frac{\text{Nüchtern-S-C-Peptid (ng/mL)}}{\text{Nüchtern-P-Glukose (mg/dL)}} \times 100$$

Das S-C-Peptid wird in ng/mL und die P-Glukose in mg/dL angegeben. Der Zweck, das C-Peptid auf die Glukose zu beziehen, besteht darin, dass Glukose der physiologische Stimulus für die Insulinsekretion ist. Ein C-Peptidwert, der bei normaler Glukose ausreichend ist, kann bei erhöhter Glukose unzureichend sein. Die Division durch die Glukose justiert den C-Peptidwert somit gegen den aktuellen Sekretionsbedarf [2].

Die Ableitungskohorte bestand aus 3.751 Personen der Tübingen Family Study und des Tübingen Lifestyle Programme, im Alter von 18 bis 91 Jahren (Median 46), mit screeningentdecktem Diabetes, Prädiabetes oder normaler Glukosetoleranz [1]. Insgesamt wurden 7.349 fünfpunktige orale Glukosetoleranztests mit Messung von sowohl Glukose als auch C-Peptid durchgeführt. Der CGR korrelierte mit dem HOMA2-B (einer komplexeren Schätzung der Betazellfunktion auf Basis des C-Peptids) mit $r^2 = 0{,}74$ in der Gesamtpopulation und $r^2 = 0{,}80$ bei Patienten mit screeningentdecktem Typ-2-Diabetes [1]. Dies war stärker als das Nüchtern-C-Peptid ohne Glukosejustierung, das mit $r^2 = 0{,}47$ korrelierte [1]. Keine Person mit normaler Glukosetoleranz hatte einen CGR unter 2. Der mediane CGR betrug 5,3 bei Personen mit normaler Glukosetoleranz, 6,4 bei Personen mit Prädiabetes und 7,4 bei Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes [1].

Interpretation in der Praxis

Der CGR wird in drei Bereiche eingeteilt, die sich in konkrete Therapieentscheidungen übersetzen lassen. Der Wert ist stets zusammen mit dem HbA1c und dem kardiovaskulären Risikoprofil zu interpretieren. Ein niedrigerer CGR bedeutet nicht nur, dass Insulin benötigt wird, sondern je niedriger der Wert, desto wahrscheinlicher ist der Bedarf eines kompletten Basis-Bolus-Regimes anstatt nur eines Basalinsulins [1].

Ein CGR unter 1 entspricht einem absoluten Insulinmangel mit Risiko einer Ketoazidose [1, 2]. Bei solchen Patienten darf Insulin niemals abgesetzt werden, und SGLT2-Hemmer sind äußerst restriktiv und niemals ohne Insulin einzusetzen [1, 2].

Ein CGR über 5 entspricht etwa dem Medianwert gesunder Personen mittleren Alters und weist auf eine ausreichende endogene Sekretion hin [1]. Die obere Schwelle wird auch dadurch gestützt, dass der insulinresistente Subphänotyp SIRD in der schwedischen Clusterklassifikation einen entsprechenden CGR von etwa 10 aufwies [1].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die einzige direkte Validierung des CGR in einer klinischen Population wurde in der Ableitungsstudie veröffentlicht und umfasste 330 Patienten mit bekanntem Diabetes an einem Universitätsklinikum (Typ 1: n=71, Typ 2: n=238, Typ 3c: n=21; Alter 18 bis 89 Jahre, Median 58; medianer HbA1c 8,7 %; mediane Krankheitsdauer 10 Jahre) [1]. Der mediane CGR betrug 0,4 bei Typ-1-Patienten (0,1, wenn Patienten mit einer Krankheitsdauer unter 2 Jahren ausgeschlossen wurden), 3,6 bei Typ-2-Patienten und 1,4 bei Patienten mit pankreatogenem Typ-3c-Diabetes [1]. Ein CGR unter 2 entspricht einem HOMA2-B von etwa 50, was im Bereich der Subphänotypen schwerer Autoimmundiabetes (SAID) und schwerer Insulinmangeldiabetes (SIDD) der Ahlqvist-Klassifikation liegt [1].

Eine externe prospektive Registerstudie aus Graz (159 Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne Insulintherapie, mediane Nachbeobachtung 57 Monate) ergab, dass ein niedrigerer CGR prädiktiv für ein Therapieversagen war, der CGR jedoch schlechter abschnitt als sowohl HbA1c als auch HOMA2-B bei der Vorhersage der Notwendigkeit eines Insulinbeginns [5]. Eine frühere deutsche Studie an 1.144 Patienten (303 mit Typ 1 und 841 mit Typ 2) ergab, dass der CGR nicht besser abschnitt als das Nüchtern-C-Peptid allein zur Unterscheidung von Typ 1 und Typ 2 des Diabetes, und dass die Fähigkeit, den Insulinbedarf innerhalb des Typ-2-Diabetes vorherzusagen, für sämtliche Parameter gering war [4]. Beide Studien wurden nicht im Volltext gelesen, und die Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden.

Die Autoren des CGR haben selbst festgestellt, dass eine erhebliche Überlappung des CGR zwischen den Diabetestypen besteht und dass die Schwellenwerte eher als Orientierung denn als absolut anzusehen sind [2]. Prospektive randomisierte Studien, die den CGR als Entscheidungshilfe für die Therapiewahl validieren, fehlen [1, 2].

Einschränkungen

Der CGR ist bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht gültig. C-Peptid wird größtenteils renal eliminiert, und bei einer eGFR unter etwa 50 mL/min/1,73 m² können die C-Peptidwerte falsch erhöht sein, was die Betazellfunktion überschätzt [1, 2, 3]. Bei mäßiger bis schwerer Nierenerkrankung können die C-Peptidspiegel im Vergleich zur normalen Nierenfunktion um das 2- bis 5-Fache ansteigen [3].

Bei ausgeprägter Hyperglykämie kann eine Glukotoxizität die C-Peptidsekretion akut und reversibel hemmen, was einen irreführend niedrigen Wert ergibt. Der CGR sollte daher nicht bei einer Nüchtern-P-Glukose über etwa 250 mg/dL (13,9 mmol/L) gemessen werden [1, 2].

C-Peptid-Assays sind zwischen den Laboren nicht standardisiert, und unterschiedliche Methoden können für dieselbe Probe unterschiedliche Ergebnisse liefern [1, 2, 3]. Dies beeinträchtigt die Generalisierbarkeit der absoluten Schwellenwerte. Darüber hinaus kann eine Kreuzreaktivität mit Proinsulin bei manchen Patienten falsch erhöhte Werte ergeben [3].

Die Einheitenumrechnung ist eine praktische Fallgrube. Das S-C-Peptid wird in deutschsprachigen Laboren meist in nmol/L und die P-Glukose in mmol/L angegeben, während der Rechner ng/mL beziehungsweise mg/dL verwendet. Eine Umrechnung ist erforderlich: 1 nmol/L C-Peptid entspricht etwa 3,56 ng/mL, und 1 mmol/L Glukose entspricht 18 mg/dL. Die Angabe der Werte in der falschen Einheit ergibt einen Wert, der zu einer völlig anderen Klassifikation führen kann.

Schließlich ist der CGR ein Querschnittsmaß eines dynamischen Zustands. Die Betazellfunktion nimmt mit der Zeit sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes ab. Ein Patient mit einem CGR über 5 heute kann in einigen Jahren einen deutlich niedrigeren Wert aufweisen, weshalb bei veränderter metabolischer Kontrolle eine regelmäßige Neubewertung gerechtfertigt ist.

Quellen

1. Fritsche A, Heni M, Peter A, m.fl. Considering insulin secretory capacity as measured by a fasting C-peptide/glucose ratio in selecting glucose-lowering medications. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2022;130(3):200-204. PMID: 32947641
2. Fritsche A. Insulin secretion capacity as a crucial feature to distinguish type 1 from type 2 diabetes and to indicate the need for insulin therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2023;131(9):500-503. PMID: 37308105
3. Vinay ES, Bondugulapati LR, Saf N, m.fl. C-peptide in precision diabetes care and beyond: a comprehensive review. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2026;19:1-15. PMID: 41694179
4. Becht FS, Walther K, Martin E, m.fl. Fasting C-peptide and related parameters characterizing insulin secretory capacity for correctly classifying diabetes type and for predicting insulin requirement in patients with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(3):148-156. PMID: 26824281
5. Aziz F, Sternad C, Sourij C, m.fl. Glycated haemoglobin, HOMA2-B, C-peptide to glucose ratio and type 2 diabetes clusters as predictors for therapy failure in individuals with type 2 diabetes without insulin therapy. Diabetes Obes Metab. 2024;26(3):1082-1089. PMID: 38151754