du-Bois-Score für die Mortalität bei idiopathischer Lungenfibrose

Klinischer Hintergrund

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) hat einen heterogenen und unvorhersehbaren Krankheitsverlauf mit einem medianen Überleben von 2,5 bis 3,5 Jahren ab Diagnosestellung, jedoch mit großer individueller Variabilität. Therapieentscheidungen, insbesondere der Zeitpunkt der Überweisung zur Evaluation einer Lungentransplantation sowie die Beurteilung der Indikation für eine antifibrotische Therapie, erfordern eine Abschätzung der individuellen Prognose. Die FVC in Prozent des Sollwerts ist der etablierteste einzelne prognostische Marker und wird als Endpunkt in klinischen Studien verwendet, doch ihre prädiktive Aussagekraft allein ist begrenzt, insbesondere auf kurze Sicht. Ein praktisches Instrument, das mehrere leicht verfügbare Variablen kombiniert, einschließlich der longitudinalen Veränderung der Lungenfunktion, erfüllt den Bedarf, das Mortalitätsrisiko des einzelnen Patienten zu quantifizieren.

Berechnung des du-Bois-Scores

Der du-Bois-Score beruht auf vier klinischen Variablen, die routinemäßig in einer pneumologischen Sprechstunde erhoben werden können. Der Score wird wie folgt berechnet:

$$\text{Score} = P_{\text{Alter}} + P_{\text{Hospitalisierung}} + P_{\text{FVC, Baseline}} + P_{\text{FVC, 24 Wochen}}$$

wobei:

• $P_{\text{Alter}}$: <60 Jahre ergibt 0 Punkte, 60–69 Jahre ergibt 4 Punkte, ≥70 Jahre ergibt 8 Punkte
• $P_{\text{Hospitalisierung}}$: Krankenhausaufenthalt wegen respiratorischer Probleme in den letzten 6 Monaten ergibt 14 Punkte, sonst 0
• $P_{\text{FVC, Baseline}}$: FVC zur Baseline ≥80 % des Sollwerts ergibt 0 Punkte, 66–79 % ergibt 8 Punkte, 51–65 % ergibt 13 Punkte, ≤50 % ergibt 18 Punkte
• $P_{\text{FVC, 24 Wochen}}$: 24-Wochen-Veränderung der FVC ≥ −4,9 % (stabil/verbessert) ergibt 0 Punkte, −5 bis −9,9 % ergibt 10 Punkte, ≤ −10 % ergibt 21 Punkte

Der Score-Bereich reicht von 0 bis 61.

Der Score wurde aus einem Cox-Proportional-Hazards-Modell abgeleitet, das auf gepoolten Daten zweier klinischer Studien mit IPF-Patienten (n = 1 099) beruht [1]. Das vollständige Modell umfasste sieben Prädiktoren, darunter DLCO und gesundheitsbezogene Lebensqualität, doch ein verkürztes klinisches Modell mit nur vier Variablen wurde ausgewählt, um die klinische Anwendbarkeit zu maximieren. Die Beta-Koeffizienten dieser vier Prädiktoren wurden in Punktschritte umgerechnet. Das Modell prädiziert die 1-Jahres-Mortalität.

Interpretation in der Praxis

Der Score ist dafür konzipiert, das 1-Jahres-Mortalitätsrisiko abzuschätzen, und sollte als Unterstützung für die prognostische Diskussion verstanden werden, nicht als alleinige Entscheidungsgrundlage. Ein höherer Score weist auf ein höheres Mortalitätsrisiko hin. Die Punktgewichte der einzelnen Variablen spiegeln ihre relative Bedeutung wider: ein Krankenhausaufenthalt wegen respiratorischer Probleme in den letzten 6 Monaten (14 Punkte) und eine FVC-Verschlechterung um ≥10 Prozentpunkte innerhalb von 24 Wochen (21 Punkte) sind die einzeln schwerwiegendsten Faktoren.

In der klinischen Praxis kann der Score verwendet werden, um:

• Patienten mit erhöhter Kurzzeitmortalität zu identifizieren, bei denen ein aggressiveres Vorgehen gerechtfertigt ist, einschließlich einer frühzeitigen Überweisung zur Evaluation einer Lungentransplantation oder der Erörterung klinischer Studien.
• Entscheidungen über eine antifibrotische Therapie zu unterstützen bei Patienten, bei denen der Behandlungsnutzen gegen die Unsicherheit abzuwägen ist, insbesondere bei gleichzeitiger FVC-Verschlechterung.
• Die Prognose im Patientengespräch zu quantifizieren, wobei eine konkrete Zahl das Gespräch über die Zukunftsplanung erleichtern kann.

Da der Score 24-Wochen-Daten zur FVC-Veränderung erfordert, kann er beim Erstbesuch nicht berechnet werden. Er eignet sich für die Nachsorge nach etwa sechs Monaten, was auch dem Intervall entspricht, das in klinischen Studien zur Beurteilung der Krankheitsprogression verwendet wird.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der Ableitungskohorte wies das Vier-Variablen-Modell eine c-Statistik von 0,75 (95 %-KI 0,71–0,79) für die Prädiktion der 1-Jahres-Mortalität auf [1]. Die prädizierte Mortalität (9,9 %) stimmte gut mit der beobachteten (9,7 %) überein, was auf eine gute Kalibrierung in der Ableitungspopulation hindeutet. Die Kohorte bestand jedoch aus Patienten, die für klinische Studien rekrutiert wurden, was eine selektierte Population mit relativ gut definierter IPF und dem Ausschluss von Patienten mit schwer eingeschränkter Lungenfunktion oder relevanten Komorbiditäten bedeutet.

Die externe Validierung des du-Bois-Scores ist begrenzt. In einer britischen Real-World-Kohorte mit 167 IPF-Patienten (Bristol ILD Service, 2007–2014) wurden mehrere multidimensionale Indizes verglichen, darunter der du-Bois-Score, der Composite Physiological Index (CPI), GAP und das Distance-Saturation Product [2]. In dieser Kohorte schnitt der du-Bois-Score nicht besser ab als einfachere Einzelvariablen. DLCO war der einzeln stärkste prognostische Marker und übertraf die FVC in der Prädiktion sowohl der 12- als auch der 24-Monats-Mortalität. Der CPI, der auf FVC, DLCO und Alter beruht, war der am besten abschneidende multidimensionale Index, übertraf aber die DLCO allein nicht. Die FVC als Einzelvariable schnitt schlechter ab als alle multidimensionalen Indizes und war für die Prädiktion eines frühen Todes nicht besser als das Alter allein. Es ist anzumerken, dass diese Kohorte kleiner war und dass der du-Bois-Score 12-Monats-Nachsorgedaten erforderte, was die Zahl der Patienten reduzierte, die in die vergleichende Analyse eingeschlossen werden konnten.

Zum Vergleich: Der GAP-Index, das am weitesten verbreitete alternative prognostische Instrument für die IPF, wies in einer externen Validierung im Pulmonary Fibrosis Foundation-Patient Registry (PFF-PR, n = 516) eine c-Statistik von 0,67 (95 %-KI 0,64–0,71) für das transplantationsfreie Überleben auf und neigte dazu, das Risiko zu überschätzen [3]. Eine Weiterentwicklung, der DO-GAP-Index, der den 6-Minuten-Gehtest und die Sauerstofftherapie ergänzt, verbesserte die Diskrimination auf eine c-Statistik von 0,73. Keines dieser Instrumente berücksichtigt jedoch die longitudinale FVC-Veränderung in der gleichen Weise wie der du-Bois-Score.

Einschränkungen

Die Ableitungspopulation ist selektiert. Der Score wurde an Patienten aus klinischen Studien entwickelt, die typischerweise Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion (FVC <50 %), relevanter kardiovaskulärer Komorbidität sowie Patienten ausschließen, die keine Verlaufslungenfunktionsprüfung absolvieren können. Dies begrenzt die Generalisierbarkeit auf Real-World-Patienten, die häufig eine fortgeschrittenere Erkrankung und mehr Komorbiditäten aufweisen.

Die FVC ist ein schwächerer prognostischer Marker als die DLCO. Sowohl die britische Real-World-Kohorte als auch andere Studien haben gezeigt, dass die DLCO ein stärkerer Prädiktor für die Mortalität ist als die FVC [2]. Der du-Bois-Score schließt die DLCO nicht ein, was ein bewusster Kompromiss zur Steigerung der Anwendbarkeit ist (die DLCO ist nicht immer verfügbar oder durchführbar), aber es bedeutet, dass der Score das Risiko bei Patienten mit ausgeprägt eingeschränkter Diffusionskapazität, aber erhaltener FVC unterschätzen kann.

Die antifibrotische Therapie hat die Landschaft verändert. Die Ableitungskohorte wurde erhoben, bevor Nintedanib und Pirfenidon zur Standardtherapie wurden. Antifibrotika verlangsamen nachweislich die FVC-Verschlechterung und verbessern wahrscheinlich das Überleben, was bedeuten kann, dass der Score die Mortalität bei Patienten unter wirksamer Therapie überschätzt. In der PFF-PR-Kohorte behielt der DO-GAP-Index seine prädiktive Aussagekraft in der Subgruppe der Patienten unter Antifibrotika bei, doch eine entsprechende Analyse fehlt für den du-Bois-Score [3].

Der Score erfordert longitudinale Daten. Da die 24-Wochen-Veränderung der FVC eine von vier Variablen ist, kann der Score zur Baseline nicht berechnet werden. Dies verzögert die prognostische Beurteilung um mindestens sechs Monate. Für Patienten mit rasch progredienter Erkrankung kann diese Verzögerung klinisch bedeutsam sein.

Der Score gilt nur für die IPF. Er sollte nicht auf andere interstitielle Lungenerkrankungen angewandt werden, bei denen sich Krankheitsmechanismen und Prognose unterscheiden.

Quellen

1. du Bois RM, Weycker D, Albera C, et al. Ascertainment of individual risk of mortality for patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(4):459–66. PMID: 21616999
2. Sharp C, Adamali HI, Millar AB. A comparison of published multidimensional indices to predict outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2017;3(1):00096–2016. PMID: 28326312
3. Chandel A, King CS, Ignacio RV, et al. External validation and longitudinal application of the DO-GAP index to individualise survival prediction in idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2023;9(3):00124–2023. PMID: 37228268