Erythrozytenaustauschvolumen bei Sichelzellkrankheit

Klinischer Hintergrund

Der automatisierte Erythrozytenaustausch ist eine zentrale Behandlung bei Sichelzellkrankheit, sowohl akut als auch prophylaktisch. Zu den Indikationen zählen der akute Schlaganfall, das akute Thoraxsyndrom, das Multiorganversagen und die sekundäre, gelegentlich auch primäre Schlaganfallprävention. Im Gegensatz zur einfachen Transfusion senkt der Erythrozytenaustausch den Anteil von Hämoglobin S (HbS), ohne die Viskosität zu erhöhen. Das ist entscheidend, da die Blutviskosität bei Sichelzellkrankheit bereits bei einem Hämoglobin über 10 g/dL Komplikationen verursachen kann [1].

Das klinische Problem ist rein volumetrisch: Wie viele Spendereinheiten sind nötig, um ein gewähltes Ziel-HbS zu erreichen, ohne unnötig Blut zu verbrauchen oder eine Eisenakkumulation zu verursachen? Eine zu niedrige Schätzung führt zu einer unzureichenden HbS-Reduktion und zu einem fortbestehenden Risiko. Eine zu hohe Schätzung verbraucht Einheiten, verlängert die Prozedur und erhöht die Eisenbelastung. Die Berechnung beruht auf einem mathematischen Modell des Erythrozytenaustauschs als Einkompartimentprozess, bei dem Spendererythrozyten die eigenen Erythrozyten des Patienten schrittweise verdrängen.

Berechnung des Erythrozytenaustauschvolumens

Die Berechnung erfolgt in vier Schritten. Zuerst wird das Gesamtblutvolumen (TBV) des Patienten mit den Nadler-Gleichungen geschätzt, die aus einer Erwachsenenkohorte auf Grundlage von Geschlecht, Körpergröße und Gewicht hergeleitet wurden [2]:

$$\text{TBV} = \begin{cases} 0{,}3669 \times h^3 + 0{,}03219 \times w + 0{,}6041 & \text{wenn männlich} \ 0{,}3561 \times h^3 + 0{,}03308 \times w + 0{,}1833 & \text{wenn weiblich} \end{cases}$$

wobei $h$ die Körpergröße in Metern und $w$ das Körpergewicht in kg ist. Das Ergebnis wird in Litern angegeben.

Das Erythrozytenvolumen des Patienten ergibt sich als:

$$V_{\text{RBC}} = \text{TBV} \times \text{Hct}_{\text{Patient}}$$

wobei $\text{Hct}_{\text{Patient}}$ der Hämatokrit des Patienten als Anteil ausgedrückt ist (z. B. 0,28 bei 28 %).

Danach wird der Anteil der verbleibenden Zellen (fraction of cells remaining, FCR) berechnet, das heißt der Anteil der ursprünglichen Erythrozyten des Patienten, der nach dem Austausch erwartungsgemäß verbleibt:

$$\text{FCR} = \frac{\text{HbS}$${\text{Ziel}}}{\text{HbS}{\text{initial}}}

Das zum Erreichen dieser FCR erforderliche Spendererythrozytenvolumen ergibt sich aus dem exponentiellen Austauschmodell:

$$V_{\text{Spender-RBC}} = V_{\text{RBC}} \times (-\ln \text{FCR})$$

Schließlich wird das Produktvolumen berechnet, das heißt das gesamte Volumen an Spendereinheiten, das bestellt werden muss:

$$V_{\text{Produkt}} = \frac{V_{\text{Spender-RBC}}}{\text{Hct}_{\text{transfundiert}}}$$

wobei $\text{Hct}_{\text{transfundiert}}$ der Hämatokrit der transfundierten Erythrozytenkonzentrate ist. Bei Verwendung von AS-1- oder AS-3-Additivlösung liegt er typischerweise bei etwa 55 bis 56 %, bei gewaschenen Einheiten bei etwa 71 % [3].

Das Modell setzt voraus, dass die Spendereinheiten frei von HbS sind, was bei der Transfusion bei Sichelzellkrankheit Standard ist. Es setzt außerdem voraus, dass der Austausch isovolämisch erfolgt, das heißt, dass das Ersatzvolumen dem entfernten Volumen entspricht, und dass sich die Erythrozyten auf ein einziges Kompartiment verteilen, ohne dass während der Prozedur eine laufende Erythropoese stattfindet.

Interpretation in der Praxis

Die Berechnung liefert zwei klinisch umsetzbare Werte: das Spendererythrozytenvolumen (die tatsächlich zuzuführende Erythrozytenmenge) und das Produktvolumen (die Zahl der Einheiten, die bei der Blutbank bestellt werden sollen). Die Zahl der Einheiten ergibt sich, indem das Produktvolumen durch das Volumen pro Spendereinheit geteilt wird, üblicherweise etwa 300 mL für eine Standardeinheit mit Additivlösung.

Die FCR ist die Variable, die die gesamte Berechnung steuert und die die Klinik durch die Wahl des Ziel-HbS aktiv festlegt. Übliche Zielwerte beim prophylaktischen chronischen Austausch sind ein postprozedurales HbS unter 30 % zur Schlaganfallprävention, was bei einem initialen HbS von beispielsweise 45 % eine FCR von 0,67 ergibt. Bei höheren Zielwerten (HbS unter 50 %) wird die FCR höher, und es werden weniger Einheiten benötigt [3].

Beim akuten Austausch, etwa bei Schlaganfall oder akutem Thoraxsyndrom, ist das Ziel üblicherweise eine rasche Reduktion auf ein HbS unter 30 %, was eine niedrige FCR und damit ein großes Spendererythrozytenvolumen erfordert. Beim chronischen prophylaktischen Austausch kann die FCR optimiert werden, um den Einheitenverbrauch zu minimieren, insbesondere bei Knappheit an Blutprodukten. Uter et al. zeigten, dass die Verfügbarkeit des präprozeduralen HbS vor Beginn der Prozedur eine exakte FCR-Berechnung ermöglicht und den Einheitenverbrauch in einer Kohorte von 50 Patienten am Children's Hospital of Philadelphia um 18 % senkte [3].

Eine weitere Möglichkeit, den Einheitenbedarf zu senken, ist die isovolämische Hämodilution, bei der die Erythrozyten des Patienten initial depletiert und vor dem eigentlichen Austausch durch Kristalloid ersetzt werden, was die Zahl der Einheiten um eine Einheit verringert. Dies ist jedoch kontraindiziert bei niedrigem präprozeduralem Hämatokrit (üblicherweise unter 27 %), bei Moyamoya, rezidivierendem Schlaganfall oder pulmonaler Hypertonie [3].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Das mathematische Modell hinter der Berechnung des Erythrozytenaustauschs ist eine idealisierte Einkompartimentschätzung. In der klinischen Praxis wird die Berechnung von der Software des Apheresegeräts übernommen (z. B. Spectra Optia), die dieselben Grundgleichungen verwendet, aber gerätespezifische Faktoren wie Rinseback und Line-Priming berücksichtigen kann.

Buyukkurt et al. verglichen zwei Apheresesysteme, Cobe Spectra und Spectra Optia, bei 447 Erythrozytenaustauschen an 165 Patienten mit Sichelzellkrankheit [4]. Beide Systeme erreichten das Ziel HbS unter 30 %, aber Spectra Optia ergab eine etwas höhere tatsächliche FCR (FCRa) als Cobe Spectra, was darauf hindeutet, dass das theoretische Modell das reale Ergebnis nicht vollständig vorhersagt. Der Interrater-Korrelationskoeffizient für die FCRa betrug 0,82, was auf eine gute, aber nicht perfekte Übereinstimmung zwischen berechneter und gemessener FCR hinweist [4].

In der Subgruppenanalyse von 40 Patienten, bei denen der Austausch mit beiden Systemen durchgeführt worden war, gab es keine signifikanten Unterschiede beim postprozeduralen HbS, bei der FCRa, beim Ersatzvolumen oder bei der Prozedurdauer. Dies deutet darauf hin, dass die Unterschiede zwischen den Systemen gering und für die Zielerreichung klinisch ohne Bedeutung sind [4].

Rogers et al. untersuchten die tägliche Anstiegsrate (rate of rise) des HbS zwischen den Prozeduren bei 24 Patienten über 660 Austausche [5]. Die Anstiegsrate variierte zwischen den Patienten, war aber innerhalb eines Individuums relativ stabil und wurde weder vom postprozeduralen Hämatokrit noch von einer gleichzeitigen Behandlung mit Hydroxycarbamid (Hydroxyurea) beeinflusst. Die durchschnittliche Anstiegsrate des Patienten sagte das nächste präprozedurale HbS mit R² = 0,65 vorher. Dies ist für den Rechner relevant, da das berechnete Volumen nur für den aktuellen Austausch gilt: Zwischen den Prozeduren steigt das HbS durch endogene Erythropoese kontinuierlich an, und die nächste Berechnung muss von einem neuen initialen HbS ausgehen [5].

Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Mukherjee et al. verglich den automatisierten Erythrozytenaustausch mit der manuellen Austauschtransfusion und fand keinen signifikanten Unterschied bei der HbS-Reduktion, bei den Ferritinwerten oder bei den Nebenwirkungen zwischen den Methoden [6]. Dies sollte jedoch mit Vorsicht interpretiert werden, da es nur wenige und heterogene Studien gab. Der Rechner ist für den automatisierten (isovolämischen) Erythrozytenaustausch gedacht und darf nicht für die manuelle Austauschtransfusion verwendet werden, bei der die Volumenberechnung anderen Prinzipien folgt.

Limitationen

Einkompartimentmodell. Die Berechnung setzt voraus, dass sich alle Erythrozyten in der Zirkulation befinden und mit derselben Geschwindigkeit ausgetauscht werden. In Wirklichkeit gibt es einen marginalen Erythrozytenpool, vor allem in der Milz, der nicht unmittelbar am Austausch teilnimmt. Bei Splenomegalie, die bei jüngeren Patienten mit Sichelzellkrankheit häufig ist, kann dies dazu führen, dass die tatsächliche FCR höher ausfällt als die berechnete, das heißt, dass mehr HbS verbleibt als erwartet.

Laufende Erythropoese. Das Modell berücksichtigt keine Neubildung HbS-haltiger Erythrozyten während der Prozedur. Bei einem Austausch, der 1 bis 2 Stunden dauert, ist dies vernachlässigbar, wirkt sich aber auf das HbS zwischen den Prozeduren aus [5].

Nadler-Gleichungen. Die Formel wurde aus einer Erwachsenenkohorte hergeleitet und hat bei Kindern, insbesondere Kleinkindern, sowie bei extremem Über- oder Untergewicht eine begrenzte Genauigkeit. Colavita et al. haben infrage gestellt, ob der Geschlechtsparameter in den Nadler-Gleichungen für die pädiatrische Erythrozytapherese aussagekräftig ist [7]. Bei Kindern unter etwa 10 Jahren sollte das Blutvolumen stattdessen vorzugsweise anhand alters- und gewichtsspezifischer Nomogramme geschätzt werden.

HbS-Freiheit der Spendereinheiten. Die Berechnung setzt voraus, dass die Spendereinheiten vollständig frei von HbS sind. Werden Einheiten von Trägern des Sichelzellmerkmals verwendet (HbS 35 bis 45 % in der Einheit), fällt die tatsächliche HbS-Reduktion geringer aus als berechnet. Bei Sichelzellkrankheit sollten stets HbS-negative Einheiten verwendet werden, bei Mangel an solchen kann jedoch ein Kompromiss erforderlich werden, und dann muss die Berechnung angepasst werden.

Hämatokrit des Produkts. Der Hämatokritwert der transfundierten Erythrozyten variiert je nach Additivlösung und Aufbereitungsverfahren. Ein falscher Produkthämatokrit führt zu einem proportionalen Fehler bei der Berechnung des Produktvolumens. Als Grundlage für den Wert sollten die Qualitätskontrollmessungen der Blutbank dienen und keine Standardannahmen.

Quellen

1. Swerdlow PS. Red cell exchange in sickle cell disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:48-53. PMID: 17124039
2. Nadler SB, Hidalgo JU, Bloch T. Prediction of blood volume in normal human adults. Surgery. 1962;51(2):224-232.
3. Uter S, An HH, Linder GE, et al. Measures to reduce red cell use in patients with sickle cell disease requiring red cell exchange during a blood shortage. Blood Adv. 2021;5(12):2586-2592. PMID: 34152394
4. Buyukkurt N, Kozanoğlu I, Korur AP, et al. Comparative efficacy in red blood cell exchange transfusions with different apheresis machines in patients with sickle cell disease. Indian J Hematol Blood Transfus. 2018;34(3):495-500. PMID: 30127560
5. Rogers K, Alsawas M, Chapman J, et al. Using the daily rate of rise in hemoglobin S to manage RBC depletion/exchange treatment in sickle cell disease. Transfusion. 2024;64(4):685-692. PMID: 38506484
6. Mukherjee S, Sahu A, Ray GK, et al. Comparative evaluation of efficacy and safety of automated versus manual red cell exchange in sickle cell disease: A systematic review and meta-analysis. Vox Sang. 2022;117(8):989-1000. PMID: 35645211
7. Colavita D, Kim HC, Friedman DF. The sex parameter in estimation of total blood volume for pediatric erythrocytapheresis. J Clin Apher. 2019;34(6):689-695. PMID: 31566780