Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)

Klinischer Hintergrund

Das follikuläre Lymphom ist klinisch heterogen: Manche Patienten leben jahrzehntelang mit der Erkrankung ohne Behandlungsbedarf, andere erleiden eine frühe Progression und versterben innerhalb weniger Jahre. Die Entscheidung über den Behandlungsbeginn, die Wahl der Intensität und die Prognoseeinschätzung zum Diagnosezeitpunkt lassen sich daher nur schwer allein auf das klinische Urteil stützen. Der Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) wurde entwickelt, um bei Diagnosestellung eine reproduzierbare, datengestützte Risikostratifizierung zu ermöglichen und den Vergleich zwischen klinischen Studien und Patientenkohorten zu erleichtern.

Das Instrument wurde vor der Einführung von Rituximab hergeleitet, und seine Variablen spiegeln die Tumorbiologie und die Patientendemografie wider, die zu jener Zeit messbar waren. Obwohl sich die Behandlungslandschaft grundlegend verändert hat, wird der FLIPI weiterhin routinemäßig in klinischen Studien und Patientenakten berichtet und hat seine diskriminierende Trennschärfe auch unter moderner Immunchemotherapie behalten.

Berechnung des FLIPI

Der FLIPI ist die Summe aus fünf binären Risikofaktoren, die jeweils mit 0 oder 1 Punkt bewertet werden:

$$\text{FLIPI} = \mathbb{1}(\text{Alter} > 60) + \mathbb{1}(\text{Ann Arbor III--IV}) + \mathbb{1}(\text{Hb} < 120,\text{g/L}) + \mathbb{1}(\text{nodale Regionen} > 4) + \mathbb{1}(\text{LDH} > \text{Normwert})$$

wobei $\mathbb{1}(\cdot)$ eine Indikatorfunktion ist, die 1 ergibt, wenn die Bedingung erfüllt ist, und sonst 0. Die Variablen beziehen sich auf die Befunde zum Diagnosezeitpunkt, vor Beginn der Behandlung. Die Zahl der befallenen Lymphknotenregionen wird anhand der Ann-Arbor-Karte der Lymphomregionen gezählt.

Herleitungskohorte: Der FLIPI wurde aus Daten von 4.167 Patienten mit follikulärem Lymphom entwickelt, die zwischen 1985 und 1992 diagnostiziert und an internationalen Zentren in Europa, Nordamerika und Asien erfasst wurden. Das Modell wurde anschließend an einer unabhängigen Bestätigungskohorte von 919 Patienten getestet. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival). Die multivariable Analyse identifizierte fünf unabhängige prognostische Faktoren, und es wurden drei Risikogruppen definiert: niedriges Risiko (0 bis 1 Faktor, 36 Prozent der Patienten), intermediäres Risiko (2 Faktoren, 37 Prozent, Hazard Ratio 2,3) und hohes Risiko (3 bis 5 Faktoren, 27 Prozent, Hazard Ratio 4,3) [1]. Der FLIPI war trennschärfer als der International Prognostic Index (IPI), der ursprünglich für aggressive Non-Hodgkin-Lymphome entwickelt worden war.

Interpretation in der Praxis

Der FLIPI liefert drei Risikobereiche, die in unterschiedliches klinisches Vorgehen übersetzt werden:

Der FLIPI sollte nicht allein die Therapiewahl bestimmen. Bei niedriger Tumorlast und fehlenden Symptomen ist die Beobachtung unabhängig vom Score die Strategie der ersten Wahl, bei hoher Tumorlast oder Symptomen ist die Behandlung unabhängig vom Score indiziert. Der wesentliche klinische Nutzen des Instruments liegt in der Prognosekommunikation, der Stratifizierung in Studien und der Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für ein frühes Therapieversagen, die Kandidaten für eine intensivierte Therapie oder klinische Studien sein können.

Die Behandlungsindikation wird in der Praxis häufig anhand der Tumorlast (zum Beispiel nach den GELF-Kriterien) und der Symptome beurteilt, unabhängig vom FLIPI.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der FLIPI wurde in mehreren unabhängigen Kohorten validiert, sowohl vor als auch nach der Rituximab-Ära. In einer spanischen Kohorte mit 411 Patienten betrug das 10-Jahres-Gesamtüberleben 72 Prozent bei niedrigem Risiko, 49 Prozent bei intermediärem Risiko und 31 Prozent bei hohem Risiko, bei übereinstimmender Verteilung auf die Risikogruppen [2]. Der FLIPI identifizierte in derselben Population einen größeren Anteil an Hochrisikopatienten als der IPI.

In einer modernen MSK-Kohorte mit 1.088 Patienten mit follikulärem Lymphom Grad 1 bis 3A, diagnostiziert von 1998 bis 2009 und überwiegend mit Rituximab-haltigen Regimen behandelt, behielt der FLIPI seine prognostische Trennschärfe: Das 10-Jahres-Gesamtüberleben betrug 91 Prozent bei niedrigem Risiko, 77 Prozent bei intermediärem Risiko und 70 Prozent bei hohem Risiko [3]. Das Überleben war in allen drei Gruppen deutlich besser als in der Herleitungskohorte, was den Wandel der Behandlungslandschaft widerspiegelt, die Rangfolge der Gruppen blieb jedoch erhalten.

In einer gepoolten Analyse von 13 randomisierten Studien mit insgesamt 5.225 Patienten war ein hoher FLIPI (3 bis 5) ein unabhängiger Prädiktor für eine Progression innerhalb von 24 Monaten nach Erstlinientherapie (POD24), mit einer Odds Ratio von 3,14 im multivariablen Modell [4]. POD24 war seinerseits stark mit einem schlechteren nachfolgenden Gesamtüberleben assoziiert (Hazard Ratio 4,85). Dies bestätigt, dass der FLIPI bei Diagnosestellung eine Patientengruppe mit erhöhtem Risiko für ein frühes Therapieversagen identifiziert, das wiederum ein robuster Surrogatparameter für eine ungünstige Prognose ist.

Eine klinisch-genetische Weiterentwicklung, der m7-FLIPI, der den FLIPI mit dem Mutationsstatus von sieben Genen (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP, CARD11) kombiniert, zeigte in zwei unabhängigen Kohorten mit 151 beziehungsweise 107 Patienten eine höhere Genauigkeit für die Vorhersage von POD24 (76 bis 77 Prozent) als der FLIPI allein [5]. Der m7-FLIPI identifizierte den kleinsten Anteil der Patienten (22 bis 28 Prozent) mit dem höchsten Risiko für ein frühes Versagen, erfordert jedoch eine molekulare Analyse, die nicht routinemäßig verfügbar ist.

Einschränkungen

Der FLIPI wurde an Patienten hergeleitet, die von 1985 bis 1992 diagnostiziert wurden, also vor der Einführung von Rituximab und der modernen Immunchemotherapie. Die absoluten Überlebenszahlen der Herleitungskohorte sind daher für die heutigen Behandlungsergebnisse nicht repräsentativ und dürfen nicht ohne Anpassung an den zeitgenössischen Kontext zur Prognosekommunikation gegenüber Patienten verwendet werden. Die relative Rangfolge der Risikogruppen bleibt erhalten, die Abstände zwischen ihnen sind jedoch geringer geworden.

Das Instrument gilt für das konventionelle follikuläre Lymphom Grad 1 bis 3A. Es ist nicht validiert für Grad 3B, das wie ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom behandelt wird, und ebenso wenig für das pädiatrische follikuläre Lymphom oder das primär kutane Follikelzentrumslymphom.

Der FLIPI ist ein prognostisches, kein prädiktives Modell. Er gibt die Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses an, sagt aber nicht, welche Behandlung für einen bestimmten Patienten optimal ist. Einen hohen FLIPI-Score als alleiniges Argument für eine Eskalation der Behandlungsintensität heranzuziehen, ist nicht evidenzbasiert; dem Instrument fehlen Daten zu Behandlungsinteraktionen.

Der FLIPI-2, eine spätere Überarbeitung aus dem Jahr 2009, verwendet andere Variablen (Beta-2-Mikroglobulin, größter Tumordurchmesser >6 cm, Knochenmarkbefall, Hämoglobin <120 g/L, Alter >60 Jahre) und stratifiziert nach progressionsfreiem statt nach Gesamtüberleben. Der FLIPI-2 hat in der klinischen Praxis und in Studien nicht die gleiche Verbreitung erlangt wie der ursprüngliche FLIPI, der weiterhin das am häufigsten berichtete Instrument ist.

Ein praktischer Fallstrick besteht darin, dass der FLIPI bei Diagnosestellung berechnet, aber nicht neu bewertet wird. Bei Patienten, die zunächst beobachtet werden, kann sich der FLIPI-Score während der Beobachtungszeit verändern, und ein Anstieg von niedrigem auf intermediäres oder hohes Risiko ist mit einem schlechteren Überleben nach der nachfolgenden Behandlung assoziiert [3]. Bei Patienten unter aktiver Beobachtung sollte der FLIPI daher neu berechnet werden, wenn neue Variablen vorliegen.

Quellen

1. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104(5):1258-65. PMID: 15126323
2. Perea G, Altés A, Montoto S, et al. Prognostic indexes in follicular lymphoma: a comparison of different prognostic systems. Ann Oncol 2005;16(9):1508-13. PMID: 15939718
3. Batlevi CL, Sha F, Alperovich A, et al. Follicular lymphoma in the modern era: survival, treatment outcomes, and identification of high-risk subgroups. Blood Cancer J 2020;10(7):74. PMID: 32678074
4. Casulo C, Dixon JG, Le-Rademacher J, et al. Validation of POD24 as a robust early clinical end point of poor survival in FL from 5225 patients on 13 clinical trials. Blood 2022;139(11):1684-93. PMID: 34614146
5. Jurinovic V, Kridel R, Staiger AM, et al. Clinicogenetic risk models predict early progression of follicular lymphoma after first-line immunochemotherapy. Blood 2016;128(8):1112-20. PMID: 27418643