GELF-Kriterien (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires)

Klinischer Hintergrund

Das follikuläre Lymphom ist ein indolentes B-Zell-Lymphom mit langsamer Progression, aber nicht heilbarem Verlauf. Bei neu diagnostiziertem, asymptomatischem Stadium II-IV stehen Ärztinnen und Ärzte vor der Entscheidung zwischen sofortiger systemischer Therapie und abwartender Beobachtung (Watch-and-wait). Die Entscheidung ist schwierig, weil sich die Patientinnen und Patienten oft gesund fühlen, aber eine maligne Erkrankung mit bekanntem Risiko einer Transformation in einen aggressiveren Phänotyp tragen und eine frühe Behandlung in randomisierten Studien keine verlängerte Überlebenszeit gezeigt hat [1,3].

Die GELF-Kriterien wurden von der französischen Studiengruppe Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires eigens entwickelt, um einen reproduzierbaren Grenzwert für diese Entscheidung zu schaffen. Ohne standardisierte Kriterien bleibt die Beurteilung subjektiv und variiert zwischen den Behandelnden, was sowohl das Management als auch die Interpretation von Studienergebnissen beeinflusst. Die Kriterien haben die Rituximab-Ära überdauert und werden weiterhin sowohl in klinischen Studien als auch in internationalen Leitlinien verwendet, um zu definieren, welche Patientinnen und Patienten vertretbar beobachtet werden können und welche sofort behandelt werden sollten [2,3].

Berechnung der GELF-Kriterien

Die GELF-Kriterien bestehen aus acht dichotomen Variablen, wobei ein einziges erfülltes Kriterium eine hohe Tumorlast definiert:

1. Nodale oder extranodale Tumormasse >7 cm im Durchmesser
2. Drei oder mehr nodale Lokalisationen, jeweils >3 cm im Durchmesser
3. Systemische (B-)Symptome
4. Symptomatische oder organbedrohende Splenomegalie
5. Kompressionssyndrom (ureteral, orbital, gastrointestinal u. a.)
6. Aszites oder Pleuraerguss
7. Leukämische Phase (>5,0 × 10⁹/L zirkulierende Lymphomzellen)
8. Zytopenie (ANC <1,0 × 10⁹/L oder Thrombozyten <100 × 10⁹/L), durch das Lymphom verursacht

Formal ausgedrückt:

$$\text{Hohe Tumorlast} = \mathbb{1}\left[\bigvee_{i=1}^{8} C_i\right]$$

wobei $C_i$ das jeweilige Kriterium darstellt und $\bigvee$ das logische "oder" bezeichnet. Wird kein Kriterium erfüllt, wird die Patientin bzw. der Patient als Fall mit niedriger Tumorlast klassifiziert.

Die Herleitungskohorte umfasste 193 Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem follikulärem Lymphom (Grad 1-3a) und niedriger Tumorlast, definiert als Fehlen sämtlicher GELF-Kriterien. Die Patientinnen und Patienten wurden von der GELF rekrutiert und auf drei Arme randomisiert: keine initiale Behandlung (n=66), Prednimustin (n=64) oder Interferon alfa (n=63) [1]. Das mediane Alter betrug etwa 55 Jahre, die mediane Nachbeobachtung 45 Monate. Primäre Endpunkte waren die behandlungsfreie Zeit und das Gesamtüberleben, und die Studie zeigte, dass eine aufgeschobene Behandlung das 5-Jahres-Überleben nicht negativ beeinflusste (78% im Beobachtungsarm gegenüber 70% bzw. 84% in den Behandlungsarmen). Patientinnen und Patienten, die innerhalb eines Jahres progredient wurden, hatten allerdings ein signifikant kürzeres Überleben (Median 48 Monate) [1].

Interpretation in der Praxis

Die GELF-Kriterien sind keine Risikostratifizierung im herkömmlichen Sinne mit Punktestufen und Wahrscheinlichkeitsberechnung. Es handelt sich um eine binäre Entscheidungshilfe: Die Patientin bzw. der Patient hat entweder eine hohe oder eine niedrige Tumorlast, und die Entscheidung lautet entsprechend, entweder eine systemische Therapie zu beginnen oder die Erkrankung abwartend zu beobachten.

Bei niedriger Tumorlast sollten die Kontrollen zunächst klinische Untersuchung, Blutbild und Bildgebung alle drei bis sechs Monate umfassen, mit verlängerten Intervallen, wenn die Erkrankung stabil bleibt. Patientin bzw. Patient und Ärztin bzw. Arzt sollten sich darüber einig sein, was den Therapiebeginn auslösen soll: üblicherweise klinische Progression, neu aufgetretene B-Symptome oder Organbeteiligung, aber auch die eigene Besorgnis der Patientin bzw. des Patienten kann ein Grund für den Übergang zur aktiven Behandlung sein [3].

Die GELF-Kriterien sind von prognostischen Scores wie dem FLIPI abzugrenzen: Der FLIPI schätzt das Überleben ein, die GELF-Kriterien dienen dagegen ausschließlich der Entscheidung über den Behandlungsbeginn.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Für die GELF-Kriterien gibt es weder eine C-Statistik noch Kalibrierungsmaße im herkömmlichen Sinne, da sie kein Vorhersagemodell, sondern eine definitorische Schwelle darstellen. Die ursprüngliche Herleitungsstudie zeigte, dass Patientinnen und Patienten mit niedriger Tumorlast nach den GELF-Kriterien sicher beobachtet werden konnten, ohne Einbuße beim Überleben [1].

In der Rituximab-Ära haben Ardeshna und Mitarbeitende in einer randomisierten Phase-3-Studie 379 Patientinnen und Patienten mit niedriger Tumorlast nach GELF-ähnlichen Kriterien eingeschlossen und gezeigt, dass eine Rituximab-Monotherapie die Zeit bis zur nächsten Behandlung gegenüber Watch-and-wait signifikant verlängert (88% vs. 46% behandlungsfrei nach 3 Jahren, HR 0,21; p<0,001), jedoch ohne nachgewiesenen Überlebensvorteil [3]. Dies bestätigt, dass die GELF-Kriterien eine Patientengruppe identifizieren, bei der eine sofortige Behandlung für das Überleben nicht notwendig ist.

Eine retrospektive Kohortenstudie der Mayo Clinic und der University of Iowa identifizierte 401 Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom Grad 1-3a, die zwischen 2002 und 2015 initial mit Watch-and-wait geführt wurden [2]. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren hatten 54% der Patientinnen und Patienten bei Diagnose mindestens ein Behandlungskriterium nach GELF, BNLI oder GITMO erfüllt. Diejenigen, die mindestens ein Kriterium erfüllten, wurde nicht häufiger eine Therapie begonnen (44% vs. 42% nach 5 Jahren), und es traten auch nicht häufiger lymphombedingte Todesfälle auf (6% vs. 7% nach 10 Jahren) als bei denjenigen, die kein Kriterium erfüllten [2]. Nach 10 Jahren lag das Gesamtüberleben in der gesamten Watch-and-wait-Kohorte bei 73% (95%-KI 68-80). Die Studie hat jedoch eine wichtige Einschränkung: Nicht alle GELF-Komponenten waren prospektiv erfasst, insbesondere Kompressionssyndrom, Ergüsse und organbedrohende Beteiligung fehlten in der Datenbank, wodurch die Bewertung konservativ ausfällt [2].

Einschränkungen

Die GELF-Kriterien wurden in der Ära vor Rituximab entwickelt, als die Behandlungsalternativen alkylierende Zytostatika oder Interferon mit erheblicher Toxizität waren. Die Schwellenwerte für die Tumorgröße (>7 cm bzw. >3 cm) wurden anhand klinischer Konvention und der damaligen Bildgebung gewählt, nicht anhand eines optimierten Vorhersagemodells. Die Kriterien wurden nie gegen ein individuelles prognostisches Ergebnis in Form von C-Statistik oder Kalibrierung validiert, und eine externe Validierung der Schwellenwerte als solche ist nicht publiziert [2].

Die Kriterien gelten nur bei neu diagnostiziertem, asymptomatischem follikulärem Lymphom. Beim Rezidiv, nach vorangegangener Behandlung oder bei histologischer Transformation in ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom sind die GELF-Kriterien nicht anwendbar, und die Behandlungsentscheidung stützt sich auf andere Faktoren. Beim follikulären Lymphom Grad 3b, das einen aggressiveren klinischen Verlauf hat, sollte Watch-and-wait nicht erwogen werden, und die GELF-Kriterien dürfen nicht herangezogen werden, um den Verzicht auf eine Behandlung zu begründen.

Der häufigste Anwendungsfehler besteht darin, die Kriterien als Punkteskala zu behandeln, bei der mehrere erfüllte Kriterien ein höheres Risiko bedeuten würden. Das ist falsch: Ein Kriterium genügt, und die Anzahl erfüllter Kriterien liefert keine zusätzliche prognostische Information. Ein weiterer Fallstrick ist das Festhalten an den Größenschwellen, wenn die Patientin bzw. der Patient aus anderer Ursache Beschwerden hat, zum Beispiel Schmerzen durch einen Lymphknoten, der die Maße nicht erreicht: Die klinische Beurteilung hat im Einzelfall Vorrang vor den Kriterien.

Die Kriterien werden in der Literatur nicht ganz einheitlich wiedergegeben. In einigen Fassungen werden zusätzlich erhöhte LDH oder erhöhtes β2-Mikroglobulin als Kriterium aufgeführt; der hier verwendete Kriteriensatz umfasst die acht oben genannten Punkte.

Quellen

1. Brice P, Bastion Y, Lepage E, et al. Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires. J Clin Oncol 1997;15(3):1110-7. PMID: 9060552
2. Khurana A, Mwangi R, Ansell SM, et al. Patterns of therapy initiation during the first decade for patients with follicular lymphoma who were observed at diagnosis in the rituximab era. Blood Cancer J 2021;11(7):115. PMID: 34274939
3. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(4):424-35. PMID: 24602760