Fuhrman-Kerngrad beim klarzelligen Nierenzellkarzinom

Klinischer Hintergrund

Der Fuhrman-Kerngrad gehört zu den ältesten und am weitesten verbreiteten histopathologischen Prognosesystemen für das Nierenzellkarzinom. Er erfüllt eine Funktion, die andere Prognosevariablen nicht abdecken: Während das TNM-Stadium die Tumorausdehnung und damit das chirurgisch Erreichbare beschreibt, sagt der Kerngrad etwas über die inhärente biologische Aggressivität des Tumors aus. Der Bedarf an einem solchen Instrument ist bei lokalisierter Erkrankung am größten, wo das Stadium allein die Prognose nicht ausreichend differenziert und die Entscheidung über Nachsorgeintensität und adjuvante Therapie auf unsicherer Grundlage getroffen wird [1]. Bei metastasierter Erkrankung ist der Kerngrad klinisch weniger bedeutsam, da die Prognose dann in erster Linie von der Tumorlast, dem Therapieansprechen und systemischen Faktoren bestimmt wird.

Berechnung des Fuhrman-Kerngrads

Der Fuhrman-Kerngrad ist eine kategoriale, histopathologische Beurteilung des dominierenden Kerngrads im am geringsten differenzierten Tumorbereich bei lichtmikroskopischer Untersuchung. Das System umfasst vier Grade:

Die Beurteilung erfolgt an dem Tumorareal mit dem höchsten Grad und nicht als Mittelwert über den gesamten Tumor. Für Grad 4 sind zusätzlich zu den Merkmalen von Grad 3 bizarre oder multilobulierte Kerne oder eine sarkomatoide Differenzierung erforderlich.

Das System wurde von Fuhrman, Lasky und Limas an 103 Patienten mit Nierenzellkarzinom abgeleitet, die zwischen 1961 und 1974 diagnostiziert worden waren [1]. Die Kohorte war histopathologisch heterogen und umfasste sowohl klarzellige als auch granulärzellige Tumoren, wobei der klarzellige Typ überwog. Der Kerngrad erwies sich bei Tumoren im Stadium I als der stärkste einzelne Prognosefaktor, stärker als Tumorgröße, Zelltyp und Zellanordnung. Unter 45 Patienten mit Erkrankung im Stadium I metastasierte innerhalb von fünf Jahren kein Grad-1-Tumor, während die Hälfte der höhergradigen Tumoren metastasierte [1].

Interpretation in der Praxis

Der Fuhrman-Kerngrad wird als stufenweiser Prognoseindex interpretiert, bei dem ein höherer Grad ein schlechteres Ergebnis bedeutet, insbesondere hinsichtlich des Metastasierungsrisikos nach Nephrektomie. In der klinischen Praxis werden Grad 1 und 2 traditionell als niedriges Risiko und Grad 3 und 4 als hohes Risiko gewertet. Diese Zweiteilung wird durch Reproduzierbarkeitsstudien gestützt, in denen die vierstufige Skala zu einer binären Einteilung zusammengefasst wurde, ohne dass der prognostische Wert verloren ging [2]. Ein Grad-1-Tumor bei einem Patienten mit Erkrankung im Stadium I trägt laut Ableitungskohorte ein vernachlässigbares Fünfjahresrisiko für Metastasierung und kann eine weniger intensive Nachsorge rechtfertigen, während Grad 3 oder 4 eine engmaschigere Nachsorge und die Erwägung weiterführender prognostischer Nomogramme nach sich ziehen sollte [1].

Grad 4, der die sarkomatoide Differenzierung einschließt, signalisiert ein aggressives biologisches Verhalten und ist unabhängig vom Stadium mit einem schlechteren Überleben assoziiert.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der Fuhrman-Kerngrad wurde in mehreren externen Kohorten validiert, die Ergebnisse zur Reproduzierbarkeit sind jedoch gemischt. In einer multizentrischen Studie mit 241 Patienten (pT1 bis 3b, N0M0) und mehr als 15 Jahren Nachbeobachtung graduierten drei Pathologen unabhängig voneinander [2]. Die Interobserver-Übereinstimmung für die vierstufige Skala war niedrig, mit einem mittleren Kappa von 0,22 (Bereich 0,09 bis 0,36). Bei Zusammenfassung des Systems auf zwei Grade (1 und 2 gegenüber 3 und 4) stieg Kappa im Mittel auf 0,44 (Bereich 0,32 bis 0,55), was weiterhin als mäßige Übereinstimmung gilt. Dennoch blieb der Kerngrad für alle drei Pathologen in der multivariaten Analyse ein unabhängiger Prognosefaktor [2].

In einer externen Validierung des Mayo-Clinic-SSIGN-Scores, der den Fuhrman-Kerngrad zusammen mit Stadium, Tumorgröße und Nekrose einbezieht, wurden 406 japanische Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom untersucht [3]. Der Fuhrman-Kerngrad war in der multivariaten Analyse signifikant mit dem Tod am Nierenzellkarzinom assoziiert, und der SSIGN-Score erreichte einen Konkordanzindex von 0,814 für das krebsspezifische Überleben [3].

Eine automatisierte Graduierungsstudie auf Basis der TCGA-Kohorte (395 Fälle klarzelliger Nierenzellkarzinome) zeigte ähnliche Reproduzierbarkeitsprobleme: Die Übereinstimmung zwischen zwei unabhängigen Pathologen war für die vierstufige Skala niedrig (Cohens Kappa 0,20) und verbesserte sich bei zweistufiger Einteilung auf Kappa 0,41 [4]. Modelle des maschinellen Lernens auf Grundlage quantitativer Kernmorphologie konnten in derselben Studie eine zweistufige Klassifikation vorhersagen, die signifikant mit dem Überleben assoziiert war (Hazard Ratio 2,05, 95-%-Konfidenzintervall 1,21 bis 3,47), auch wenn dies für die manuellen Graduierungen nicht der Fall war. Dies unterstreicht, dass die Subjektivität der Beurteilung ein reales Problem darstellt [4].

Einschränkungen

Der Fuhrman-Kerngrad hat drei zentrale Schwächen, die seine heutige klinische Anwendung begrenzen.

Reproduzierbarkeit. Die vierstufige Skala weist eine niedrige Interobserver-Übereinstimmung auf (Kappa etwa 0,2), was in der Praxis bedeutet, dass zwei Pathologen für denselben Tumor häufig zu unterschiedlichen Graden kommen [2, 4]. Die Zusammenfassung auf zwei Grade verbessert die Situation, beseitigt das Problem aber nicht. Dies ist der Hauptgrund, weshalb das System in Frage gestellt wurde.

Eingeschränkte Anwendbarkeit. Der Fuhrman-Kerngrad wurde ursprünglich für das klarzellige Nierenzellkarzinom validiert und hat beim chromophoben Nierenzellkarzinom keinen prognostischen Wert gezeigt. Dort wird empfohlen, auf eine Graduierung sowohl nach Fuhrman als auch nach WHO/ISUP zu verzichten [5, 6]. Beim papillären Nierenzellkarzinom wurden die Komponenten des Systems in Frage gestellt und durch eine einfachere nukleolenbasierte Skala ersetzt [5].

Abgelöst durch das WHO/ISUP-System. Auf der ISUP-Konsensuskonferenz 2012 wurde empfohlen, die Graduierung des klarzelligen und des papillären Nierenzellkarzinoms für die Grade 1 bis 3 allein auf der Nukleolenprominenz zu gründen, wobei Grad 4 durch extreme Kernpleomorphie oder sarkomatoide/rhabdoide Differenzierung definiert ist [7]. Dieses System wurde von der WHO in ihrer vierten Auflage (2016) übernommen und hat die Fuhrman-Graduierung in heutigen pathologischen Befunden weitgehend ersetzt [6]. Das WHO/ISUP-System ist einfacher anzuwenden und besser reproduzierbar, insbesondere weil es Kerndurchmesser und Kernkontur als Beurteilungskriterien für Grad 1 bis 3 eliminiert.

Quellen

1. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6(7):655-63. PMID: 7180965
2. Lang H, Lindner V, de Fromont M et al. Multicenter determination of optimal interobserver agreement using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma: Assessment of 241 patients with >15-year follow-up. Cancer 2005;103(3):625-9. PMID: 15611969
3. Fujii Y, Saito K, Iimura Y et al. External validation of the Mayo Clinic cancer specific survival score in a Japanese series of clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2008;180(4):1290-5. PMID: 18707704
4. Tian K, Rubadue CA, Lin DI et al. Automated clear cell renal carcinoma grade classification with prognostic significance. PLoS One 2019;14(10):e0222641. PMID: 31581201
5. Delahunt B. Advances and controversies in grading and staging of renal cell carcinoma. Mod Pathol 2009;22 Suppl 2:S24-36. PMID: 19494851
6. Delahunt B, Eble JN, Egevad L, Samaratunga H. Grading of renal cell carcinoma. Histopathology 2019;74(1):4-17. PMID: 30565310
7. Delahunt B, Cheville JC, Martignoni G et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP) grading system for renal cell carcinoma and other prognostic parameters. Am J Surg Pathol 2013;37(10):1490-504. PMID: 24025520