GAP-Index für die Mortalität bei idiopathischer Lungenfibrose

Klinischer Hintergrund

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) hat einen heterogenen und oft progredienten Verlauf mit großer individueller Variation der Überlebenszeit. Das Mortalitätsrisiko bereits zum Zeitpunkt der Diagnose abschätzen zu können, ist für mehrere klinische Entscheidungen zentral: wann die Abklärung für eine Lungentransplantation eingeleitet werden soll, wie engmaschig die Nachsorge erfolgen soll und wie konsequent eine antifibrotische Therapie eingesetzt werden soll. Der GAP-Index wurde entwickelt, um mit vier einfachen, routinemäßig erhobenen Variablen eine praktisch nutzbare Risikostratifizierung zu ermöglichen, ohne dass fortgeschrittene Biomarker oder ein Ganggeschwindigkeitstest erforderlich sind.

Berechnung des GAP

Der GAP-Index beruht auf vier Variablen: Geschlecht (G, Gender), Alter (A, Age) und zwei physiologische Messgrößen (P), FVC und DLCO, beide als Prozent des Sollwerts angegeben. Der Score wird wie folgt berechnet:

$$\text{GAP} = G_{\text{Punkte}} + A_{\text{Punkte}} + \text{FVC}$${\text{Punkte}} + \text{DLCO}{\text{Punkte}}

wobei gilt:

• $G_{\text{Punkte}}$: Frau = 0, Mann = 1
• $A_{\text{Punkte}}$: $\leq 60$ Jahre = 0, 61-65 Jahre = 1, $> 65$ Jahre = 2
• $\text{FVC}_{\text{Punkte}}$: $> 75$ = 0, 50-75 % = 1, $< 50$ = 2
• $\text{DLCO}_{\text{Punkte}}$: $> 55$ = 0, 36-55 % = 1, $\leq 35$ = 2, nicht durchführbar = 3

Die Gesamtpunktzahl (0-8) wird in drei Stadien eingeteilt: Stadium I (0-3 Punkte), Stadium II (4-5 Punkte) und Stadium III (6-8 Punkte).

Die Ableitungskohorte bestand aus 228 Patientinnen und Patienten mit IPF an der University of California, San Francisco; als Validierungskohorte dienten 330 Patientinnen und Patienten der Mayo Clinic (Minnesota) und des Morgagni-Pierantoni Hospital (Italien). Alle wurden aus akademischen Zentren für interstitielle Lungenerkrankungen rekrutiert. Der primäre Endpunkt war die Mortalität, wobei die Lungentransplantation als konkurrierendes Risiko behandelt wurde. In der Ableitungskohorte wurde ein c-Index von 69,3 für den GAP-Index und von 70,8 für den kontinuierlichen GAP-Rechner gemessen; in der Validierungskohorte betrugen die entsprechenden Werte 68,7 bzw. 69,1 [1]. Die ursprüngliche Studie berichtete eine 1-Jahres-Mortalität von 6 % für Stadium I, 16 % für Stadium II und 39 % für Stadium III [1].

Interpretation in der Praxis

Die GAP-Stadien werden vor allem dadurch in klinisches Handeln übersetzt, dass sie die Überweisung zur Transplantation und die Intensität der Nachsorge steuern. Die Tabelle fasst zusammen, wie die Stadien gehandhabt werden können.

Da GAP eine statische Beurteilung zu einem Zeitpunkt ist, sollte bei Patientinnen und Patienten, deren FVC oder DLCO sich verbessert oder verschlechtert, eine Neustadierung erfolgen. Insbesondere bei nachgewiesener progredienter Fibrose unter antifibrotischer Therapie sollte der GAP-Score neu berechnet werden, um das veränderte Risiko zu erfassen.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Mehrere externe Validierungsstudien haben gezeigt, dass die Diskrimination des GAP-Index mäßig ist und die Kalibrierung die Mortalität systematisch überschätzt, besonders in Stadium I.

In einer US-amerikanischen multizentrischen Studie auf Grundlage des Pulmonary Fibrosis Foundation Patient Registry (PFF-PR) mit 516 IPF-Patientinnen und -Patienten betrug die c-Statistik des GAP-Index für das transplantationsfreie Überleben 0,67 (95-%-KI 0,64-0,71) [2]. Das GAP-Stadiensystem überschätzte das beobachtete Risiko über alle Stadien und Zeitpunkte hinweg. Wurden dem GAP die 6-Minuten-Gehstrecke und die belastungsinduzierte Hypoxämie hinzugefügt (DO-GAP-Index), verbesserte sich die Diskrimination auf eine c-Statistik von 0,73 (95-%-KI 0,70-0,76), eine signifikante Verbesserung gegenüber dem ursprünglichen GAP [2].

In einer chinesischen Kohorte von 212 Patientinnen und Patienten am China-Japan Friendship Hospital (Diagnosen 2015-2019) lag der c-Index für den GAP-Rechner bei 0,736 und für das GAP-Stadiensystem bei 0,721 [3]. Die Kalibrierung war unbefriedigend: Für Stadium I betrug die vorhergesagte 1-Jahres-Mortalität 6,90 % gegenüber einer beobachteten von 1,77 %, und die vorhergesagte 2-Jahres-Mortalität 14,20 % gegenüber einer beobachteten von 6,78 % [3]. Das Geschlecht war in dieser Kohorte nicht mit der Mortalität assoziiert, möglicherweise aufgrund des hohen Männeranteils (über 90 % in Stadium II und III) [3].

In der Studie, in der DO-GAP abgeleitet wurde (562 Patientinnen und Patienten am Inova Fairfax Hospital, USA), betrug die c-Statistik des ursprünglichen GAP 0,676 (95-%-KI 0,635-0,717), und GAP überschätzte die Mortalität besonders ausgeprägt in Stadium I [4]. Der DO-GAP-Index verbesserte die Diskrimination auf 0,752 in der internen Validierung und auf 0,780 in einer externen Kohorte (n=108, Paris) [4].

Zusammenfassend liegt die Diskrimination des GAP-Index in externen Kohorten bei einer c-Statistik von 0,67-0,74. Das ist weniger als in der Ableitungskohorte und entspricht dem, was von einem Modell mit wenigen Variablen zu erwarten ist. Das Hauptproblem ist nicht die Diskrimination, sondern die Kalibrierung: Das Modell überschätzt die Mortalität durchgängig, vor allem bei Patientinnen und Patienten in Stadium I. Dies spiegelt wahrscheinlich wider, dass die Ableitungskohorte vor der Verfügbarkeit einer antifibrotischen Therapie und an akademischen Zuweisungszentren mit selektierten Patientinnen und Patienten gesammelt wurde.

Einschränkungen

Der GAP-Index hat mehrere wichtige Einschränkungen, die bei der klinischen Anwendung berücksichtigt werden müssen:

In der Prä-Antifibrotika-Ära abgeleitet. Die Kohorten wurden zwischen 2001 und 2010 rekrutiert, bevor Pirfenidon und Nintedanib etabliert waren. Seitdem hat sich die Überlebenszeit bei IPF verbessert, was die systematische Überschätzung der Mortalität in neueren Kohorten wahrscheinlich erklärt [2, 3].

Zuweisungsverzerrung (Referral Bias). Alle Patientinnen und Patienten der Ableitungs- und Validierungskohorten stammten aus akademischen Zentren für interstitielle Lungenerkrankungen, was eine Selektion hin zu schwereren Fällen bedeutet. GAP kann daher in der hausärztlichen Versorgung oder bei Patientinnen und Patienten mit früher Erkrankung anders abschneiden.

Kein Maß für die Belastbarkeit. Die 6-Minuten-Gehstrecke und die belastungsinduzierte Hypoxämie sind starke Prädiktoren der Mortalität bei IPF und fehlen im GAP. Der DO-GAP-Index, der diese Variablen ergänzt, hat in mehreren Kohorten eine signifikant bessere Diskrimination gezeigt [2, 4].

Geschlecht als Prädiktor in Frage gestellt. In der chinesischen Validierungskohorte war das Geschlecht nicht mit der Mortalität assoziiert, und das männliche Geschlecht lieferte keine prognostische Information [3]. Dies lässt sich teilweise durch die Geschlechterverteilung in einzelnen Kohorten erklären, wirft aber Fragen zur Generalisierbarkeit des Geschlechts als Prädiktor auf.

Statische Beurteilung. GAP wird zu einem Zeitpunkt gemessen und erfasst nicht die Krankheitsdynamik. Eine Patientin oder ein Patient kann zu Beginn in Stadium I sein und sich rasch verschlechtern. Wiederholte Messungen des GAP oder die Verwendung longitudinaler Modelle haben die prädiktive Genauigkeit nachweislich verbessert [2].

DLCO "nicht durchführbar" erhält 3 Punkte. Dadurch werden Patientinnen und Patienten, die den Test aus technischen oder praktischen Gründen nicht durchführen können, ebenso stark gewichtet wie solche mit schwer eingeschränkter Diffusionskapazität, was zu einer Überschätzung des Stadiums führen kann.

Nur bei gesicherter IPF-Diagnose. Der GAP-Index wurde für die IPF entwickelt und setzt eine nach der ATS/ERS/JRS/ALAT-Leitlinie (2018, Update 2022) gesicherte Diagnose voraus. Für andere interstitielle Lungenerkrankungen existiert mit dem ILD-GAP-Modell eine Erweiterung, die den Subtyp der Erkrankung berücksichtigt.

Quellen

1. Ley B, Ryerson CJ, Vittinghoff E et al. A multidimensional index and staging system for idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med. 2012;156(10):684-91. PMID: 22586007
2. Chandel A, King CS, Ignacio RV et al. External validation and longitudinal application of the DO-GAP index to individualise survival prediction in idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2023;9(3):00124-2023. PMID: 37228268
3. Zhang X, Ren Y, Xie B et al. External validation of the GAP model in Chinese patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2023;17(9):831-840. PMID: 36437511
4. Chandel A, Pastre J, Valery S et al. Derivation and validation of a simple multidimensional index incorporating exercise capacity parameters for survival prediction in idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax. 2023;78(4):368-375. PMID: 35332096