Glasgow Prognostic Score (GPS) für das Outcome bei Krebserkrankungen

Klinischer Hintergrund

Der Glasgow Prognostic Score (GPS) wurde entwickelt, um mit zwei Routineblutwerten die Bedeutung der systemischen Entzündungsreaktion für das Überleben bei Krebserkrankungen zu erfassen, ohne sich auf subjektivere Maße wie den Performance-Status und den Gewichtsverlust stützen zu müssen. Der Score beruht auf der Erkenntnis, dass ein erhöhtes C-reaktives Protein und ein niedriges Albumin nicht nur Epiphänomene, sondern unabhängige prognostische Marker sind, die die Wechselwirkung des Tumors mit dem Immunsystem des Wirts widerspiegeln. Das Instrument dient der prognostischen Stratifizierung und in der Folge der Wahl der Therapieintensität, insbesondere wenn klinische Variablen schwer zu deuten sind oder widersprüchliche Signale geben.

Berechnung des Glasgow Prognostic Score

Der GPS wird aus zwei laborchemischen Routinewerten mit festen Schwellenwerten berechnet:

$$\text{GPS} = \begin{cases} 0 & \text{wenn CRP} \leq 10 \text{ mg/L und Albumin} \geq 3{,}5 \text{ g/dL} \ 1 & \text{wenn entweder CRP} > 10 \text{ mg/L oder Albumin} < 3{,}5 \text{ g/dL} \ 2 & \text{wenn sowohl CRP} > 10 \text{ mg/L als auch Albumin} < 3{,}5 \text{ g/dL} \end{cases}$$

Das C-reaktive Protein wird in mg/L und das Albumin in g/dL gemessen. Der Score ist in seinen Komponenten also vollständig binär: Jede Variable liefert entweder null oder einen Punkt, und die Summe beträgt 0, 1 oder 2.

Die Ableitungskohorte bestand aus 161 Patientinnen und Patienten mit inoperablem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (Stadium III und IV), die zwischen Januar 1997 und Oktober 2002 in einer multidisziplinären onkologischen Sprechstunde an der Glasgow Royal Infirmary vorgestellt wurden [1]. Die Mehrheit waren Männer über 60 Jahre mit Erkrankung im Stadium IV und relativ gutem Performance-Status (ECOG 0 und 1). Etwa 20 % hatten eine Hypoalbuminämie und rund 80 % ein erhöhtes C-reaktives Protein. Die Nachbeobachtung dauerte bis Januar 2003, und 73 % der Patientinnen und Patienten verstarben in diesem Zeitraum. In der multivariaten Cox-Regression war die Kombination aus C-reaktivem Protein und Albumin (HR 1,70, 95 %-KI 1,23 bis 2,35, p = 0,001) unabhängig prognostisch signifikant und vergleichbar mit der konventionellen Kombination aus Stadium und Performance-Status (HR 1,48, 95 %-KI 1,12 bis 1,95, p = 0,006) [1].

Interpretation in der Praxis

Der GPS liefert drei prognostische Stufen, die sich wie folgt in klinisches Handeln übersetzen lassen.

Wichtig ist, dass eine Patientin oder ein Patient mit GPS 1 entweder ein isoliert erhöhtes CRP oder eine isolierte Hypoalbuminämie haben kann. Diese beiden Untergruppen haben ein unterschiedliches klinisches Profil und können unterschiedliche Maßnahmen erfordern, was der Score selbst nicht unterscheidet.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Seit der Veröffentlichung 2003 wurde der GPS in einer großen Zahl von Studien über viele Tumorentitäten und geografische Regionen hinweg validiert. Eine systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener inoperabler Krebserkrankung identifizierte 44 Studien, die den GPS validiert hatten, und stellte fest, dass der Score über Tumorentitäten und geografische Regionen hinweg konsistent einen unabhängigen prognostischen Wert hatte [2]. Die Autoren merkten an, dass es erhebliche Unterschiede bei den Schwellenwerten gab, für die ein prognostischer Wert der einzelnen Marker (C-reaktives Protein und Albumin getrennt) berichtet wurde, dass die Variation für den GPS als kombiniertes Maß aber geringer war, was dafür spricht, dass die feste Schwellenwertstruktur Stabilität verleiht.

Eine parallele Metaanalyse bei Patientinnen und Patienten mit primär operablem Krebs umfasste 60 Studien mit GPS bzw. modifiziertem GPS (mGPS) und insgesamt 25.207 Patientinnen und Patienten [3]. Auf Metaanalyse-Ebene betrug die zusammengefasste Hazard Ratio für das Gesamtüberleben HR 1,86 (95 %-KI 1,68 bis 2,07, p < 0,00001) und für das tumorspezifische Überleben HR 2,08 (95 %-KI 1,82 bis 2,39, p < 0,00001). Die Heterogenität war erheblich (I² = 61 % bzw. 68 %), was sich dadurch erklärt, dass die Studien unterschiedliche Tumorentitäten, Stadien und Behandlungskontexte abdecken. Subgruppenanalysen zeigten jedoch durchgängig Signifikanz für das kolorektale Karzinom, das Ösophagus-, Leber-, Magen- und Pankreaskarzinom [3].

Eine chinesische Vergleichsstudie mit 2.988 Patientinnen und Patienten mit operablem und inoperablem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom fand, dass der GPS sowohl bei der AUC als auch beim Harrell-C-Index besser abschnitt als der mGPS [4]. Die Studie zeigte außerdem, dass eine isolierte Hypoalbuminämie (niedriges Albumin bei normalem CRP) mit schlechterem Überleben assoziiert war und dass die Überlebenskurve dieser Patientinnen und Patienten näher an der von Patientinnen und Patienten mit erhöhtem CRP und normalem Albumin lag als an der von Patientinnen und Patienten ohne jede Auffälligkeit. Dies stützt die Annahme, dass der GPS, der für eine isolierte Hypoalbuminämie 1 Punkt vergibt, eine bessere Diskriminationsfähigkeit besitzt als der mGPS, der in derselben Situation 0 Punkte vergibt [4].

Einschränkungen

Der GPS gilt für solide Tumoren und wurde ursprünglich beim inoperablen nichtkleinzelligen Lungenkarzinom abgeleitet. Für hämatologische Malignome wurde er nicht in gleichem Umfang validiert, und bei Tumorentitäten, bei denen die Entzündungsreaktion andere Ursachen als die Tumorlast haben kann, ist Vorsicht geboten.

Der wichtigste Fallstrick ist die Verwechslung zwischen dem GPS und der modifizierten Variante mGPS. Beim mGPS werden bei einem CRP ≤10 mg/L unabhängig vom Albuminwert 0 Punkte vergeben, sodass eine isolierte Hypoalbuminämie keinen Punkt ergibt. Die beiden Versionen unterscheiden sich also nur bei Patientinnen und Patienten mit normalem CRP, aber niedrigem Albumin. Die chinesische Vergleichsstudie zeigte, dass der GPS in dieser Gruppe besser abschnitt [4], doch viele publizierte Studien verwenden den mGPS, ohne deutlich anzugeben, welche der beiden Versionen gemeint ist. Bei der Interpretation der Literatur und bei der klinischen Anwendung muss man wissen, welche Version zugrunde liegt.

Weitere Einschränkungen:

• Der Score ist statisch und spiegelt den Entzündungsstatus zu einem Zeitpunkt wider. Dynamische Veränderungen unter der Behandlung erfasst er nicht.
• Infektionen, Autoimmunerkrankungen oder andere entzündliche Komorbiditäten können das CRP unabhängig vom Tumor erhöhen und den Score dadurch fälschlich erhöhen.
• Das Albumin kann aufgrund von Mangelernährung, Lebermetastasen oder renalen Verlust niedrig sein, nicht nur wegen einer systemischen Entzündung.
• Die Schwellenwerte (CRP >10 mg/L, Albumin <3,5 g/dL) sind fest und wurden nicht an verschiedene Populationen oder Analysemethoden angepasst, obwohl sie sich in Metaanalysen als robust erwiesen haben [2, 3].
• Im deutschsprachigen Raum wird Albumin meist in g/L angegeben: 3,5 g/dL entsprechen 35 g/L. Bei der Anwendung des Schwellenwerts ist auf die Einheit des Laborberichts zu achten.

Quellen

1. Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, Angerson WJ, Dunlop DJ. Evaluation of cumulative prognostic scores based on the systemic inflammatory response in patients with inoperable non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 2003;89(6):1028-30. PMID: 12966420
2. Dolan RD, McSorley ST, Horgan PG, Laird B, McMillan DC. The role of the systemic inflammatory response in predicting outcomes in patients with advanced inoperable cancer: Systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;116:134-146. PMID: 28693795
3. Dolan RD, Lim J, McSorley ST, Horgan PG, McMillan DC. The role of the systemic inflammatory response in predicting outcomes in patients with operable cancer: Systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017;7(1):16717. PMID: 29196718
4. Fan H, Shao ZY, Xiao YY, Xie ZH, Chen W, Xie H, Qin GY, Zhao NQ. Comparison of the Glasgow Prognostic Score (GPS) and the modified Glasgow Prognostic Score (mGPS) in evaluating the prognosis of patients with operable and inoperable non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2016;142(6):1285-1297. PMID: 26864695