Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index (HCT-CI)

Klinischer Hintergrund

Die Entscheidung für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HCT) erfordert eine strukturierte Beurteilung der physiologischen Reserve der Patientin oder des Patienten. Alter und Allgemeinzustand (Performance Status) sind notwendige, aber nicht ausreichende Maße: Zwei Personen derselben Altersdekade und mit demselben Karnofsky-Index können je nach Organfunktion und Komorbiditätslast eine grundlegend verschiedene Toleranz gegenüber der Konditionierung haben. Das Instrument soll diese Last quantifizieren und damit die Wahl der Konditionierungsintensität unterstützen sowie das Risiko der nicht rezidivbedingten Mortalität (Nonrelapse Mortality, NRM) abschätzen.

Der HCT-CI wurde entwickelt, um den allgemeinen Charlson-Komorbiditätsindex zu ersetzen, der zwar mit dem Outcome nach HCT korrelierte, aber zu wenige Patientinnen und Patienten mit einem Punktwert über null erfasste und keine HCT-spezifischen Definitionen der Organdysfunktion enthielt. In der Derivationskohorte wurden mit dem Charlson-Index bei nur 12 Prozent der Patientinnen und Patienten Komorbiditäten identifiziert, mit dem HCT-CI dagegen bei 62 Prozent [1].

Berechnung des HCT-CI

Der HCT-CI ist eine Summe gewichteter Komorbiditäten, wobei jeder Komorbidität aufgrund ihrer prognostischen Bedeutung für die NRM 1, 2 oder 3 Punkte zugeordnet werden:

$$\text{HCT-CI} = \sum_{i=1}^{n} w_i$$

dabei ist $w_i$ das Gewicht der Komorbidität $i$. Die Gewichte sind:

• 1 Punkt: Arrhythmie, Herzerkrankung, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, Diabetes, zerebrovaskuläre Erkrankung, psychiatrische Störung, leichte Lebererkrankung, Adipositas, Infektion
• 2 Punkte: rheumatologische Erkrankung, Ulkuskrankheit, mäßige Nierenerkrankung, mäßige Lungenerkrankung
• 3 Punkte: frühere solide Tumorerkrankung, Herzklappenerkrankung, schwere Lungenerkrankung, mäßige/schwere Lebererkrankung

Risikogruppen: niedrig (0), intermediär (1 bis 2), hoch ($\geq 3$).

Die Derivationskohorte bestand aus 1.055 Patientinnen und Patienten, die zwischen 1997 und 2003 am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle eine allogene HCT erhielten [1]. Die Kohorte wurde randomisiert in ein Trainings- und ein Validierungsset aufgeteilt. Die Gewichte wurden aus Cox-Proportional-Hazards-Modellen für die NRM im Trainingsset abgeleitet und im Validierungsset bestätigt. Die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten hatte eine myeloablative Konditionierung erhalten. Der primäre Endpunkt war die NRM, der sekundäre das Gesamtüberleben (Overall Survival).

Interpretation in der Praxis

In der prospektiven CIBMTR-Validierung betrug die 1-Jahres-NRM 17, 21 beziehungsweise 26 Prozent bei einem Punktwert von 0, 1 bis 2 und $\geq 3$, und das entsprechende 3-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 54, 47 beziehungsweise 38 Prozent [3].

Validierung und Testgüte

Die Derivationsstudie berichtete eine C-Statistik von 0,661 für den HCT-CI gegenüber 0,561 für den Charlson-Index (P < 0,001), mit Likelihood-Ratios von 23,7 beziehungsweise 7,1 [1].

Die prospektive CIBMTR-Validierung (8.115 Patientinnen und Patienten mit allogener HCT, 2007 bis 2009, sämtliche US-amerikanischen Transplantationszentren, die an das CIBMTR berichten) bestätigte, dass ein steigender HCT-CI unabhängig sowohl mit der NRM als auch mit der Gesamtmortalität assoziiert war (P < 0,0001) [3]. Ein Punktwert $\geq 3$ war in allen Subgruppen konsistent mit einem erhöhten Risiko verbunden, unabhängig von Diagnose, Alter und Konditionierungsintensität. Die Interrater-Reliabilität wurde mit gewichtetem Kappa an drei Zentren evaluiert und zeigte eine gute Übereinstimmung.

Die externe Validierung bei nicht myeloablativer Konditionierung (287 Patientinnen und Patienten, Stanford, TLI/ATG-Regime, 2008 bis 2014) fand, dass der HCT-CI mit der Gesamtmortalität assoziiert war (adjustierte HR 1,17 pro Punktschritt; 95-Prozent-KI 1,04 bis 1,31), nicht jedoch signifikant mit der NRM [2]. Dies lässt sich durch die niedrige NRM-Rate in diesem speziellen Regime erklären (5,9 Prozent nach 1 Jahr). Diabetes und frühere solide Tumorerkrankung waren in dieser Kohorte die einzelnen Komorbiditäten, die die Mortalität am besten vorhersagten.

Die Vergleichsstudie mit dem Simplified Comorbidity Index (SCI) (573 Patientinnen und Patienten, Memorial Sloan Kettering, CD34-selektierte Allotransplantate, myeloablative Konditionierung, 2008 bis 2018) zeigte, dass nur vier Komorbiditäten (Lungenerkrankung, mäßige/schwere Lebererkrankung, Herzerkrankung und Nierendysfunktion) sowie ein Alter >60 Jahre unabhängige Prädiktoren der NRM waren [4]. Der SCI erreichte eine AUC für die 1-Jahres-NRM von 70,3 in der Entwicklungskohorte und 72,0 in einer externen Validierungskohorte, gegenüber 61,7 beziehungsweise 65,7 für den HCT-CI. Von besonderem Interesse ist, dass in der MSKCC-Kohorte keine Patientin und kein Patient die Nierendefinition des HCT-CI (Kreatinin >2 mg/dL) erfüllte, obwohl 5 Prozent eine eGFR unter 60 mL/min/1,73 m² hatten. Dies deutet darauf hin, dass das Nierenkriterium des HCT-CI für moderne Patientenkohorten zu grob ist.

Einschränkungen

Der HCT-CI wurde aus einer Kohorte abgeleitet, die zwischen 1997 und 2003 transplantiert wurde, also vor der Etablierung der Konditionierung mit reduzierter Intensität als Standard für ältere und komorbide Patientinnen und Patienten und vor modernen GVHD-Prophylaxe-Regimen, etwa mit Post-Transplantations-Cyclophosphamid. Supportivtherapie und Transplantationsverfahren haben sich seither weiterentwickelt, was das prognostische Gewicht einzelner Komorbiditäten beeinflussen kann.

Die Nierendefinition (Kreatinin >2 mg/dL) ist veraltet. In modernen Kohorten erfüllen nur wenige Patientinnen und Patienten dieses Kriterium, während sich eine mäßige Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 60 bis 89 mL/min/1,73 m²) als unabhängig mit der NRM assoziiert erwiesen hat [4]. Das bedeutet, dass der HCT-CI das nierenbedingte Risiko systematisch unterschätzt.

Die Ulkuskrankheit wird mit 2 Punkten gewichtet, doch hat das peptische Ulkus durch die moderne säurehemmende Therapie viel von seiner prognostischen Bedeutung verloren. In der MSKCC-Kohorte war das Ulkus nicht mit der NRM assoziiert [4].

Das Instrument ist ohne Modifikation nicht für pädiatrische Patientinnen und Patienten validiert. Eine Adaptation der HCT-CI-Definitionen für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene wurde publiziert, die ursprünglichen Gewichte lassen sich jedoch nicht direkt auf diese Population übertragen.

Der HCT-CI sagt die NRM und die Gesamtmortalität voraus, nicht aber das Rezidivrisiko. Entscheidungen über Transplantation und Konditionierungsintensität müssen zusätzlich das krankheitsspezifische Risiko, den Spendertyp und die GVHD-Prophylaxe berücksichtigen.

Eine häufige Fehlerquelle in der Praxis ist die unvollständige Erhebung der Organfunktionen vor der Transplantation: Die Einteilung in mäßige und schwere Organschäden beruht auf den Definitionen und Untersuchungen der Originalpublikation (etwa Lungenfunktion, Herzfunktion, Leber- und Nierenwerte), und fehlende Untersuchungen führen zu einer Unterbewertung des Punktwerts. Um das Lebensalter zu berücksichtigen, das im HCT-CI selbst nicht enthalten ist, wurde der HCT-CI/Age-Composite (Sorror et al., 2014) vorgeschlagen.

Quellen

1. Sorror ML, Maris MB, Storb R et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005;106(8):2912-9. PMID: 15994282
2. Veeraputhiran M, Yang L, Sundaram V et al. Validation of the Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index in Nonmyeloablative Allogeneic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23(10):1744-1748. PMID: 28668491
3. Sorror ML, Logan BR, Zhu X et al. Prospective Validation of the Predictive Power of the Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(8):1479-1487. PMID: 25862591
4. Shouval R, Fein JA, Cho C et al. The Simplified Comorbidity Index: a new tool for prediction of nonrelapse mortality in allo-HCT. Blood Adv 2022;6(5):1525-1535. PMID: 34507354