Konsensus-Gradeinteilung des Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) bei Erwachsenen

Klinischer Hintergrund

Nach der CAR-T-Zell-Therapie ist die Neurotoxizität hinter dem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) die zweithäufigste Toxizität. Vor der Konsensusgradierung der ASTCT war die Neurotoxizität zwischen Zentren und Studien nur schwer einheitlich zu graduieren. Das CTCAE-System, das für konventionelle Arzneimitteltoxizitäten konzipiert wurde, verlangte für das CRS kein Fieber und war nicht auf die einmalige Infusion von Zellen ausgelegt. Verschiedene Zentren verwendeten für dasselbe Beschwerdebild unterschiedliche Begriffe: Verwirrtheit, Delir, Enzephalopathie, kognitive Störung, Somnolenz und verminderte Vigilanz wurden austauschbar gebraucht, was Vergleiche zwischen Produkten und Studien nahezu unmöglich machte [1].

Die klinische Herausforderung besteht darin, dass die Neurotoxizität von subtiler Verwirrtheit und gestörter Handschrift bis zu lebensbedrohlichen Krampfanfällen und Hirnödem reichen kann und dass sie zeitlich häufig auf das CRS folgt, aber eine eigenständige Dynamik und ein eigenes Ansprechen auf die Behandlung haben kann. Erforderlich ist ein standardisiertes Graduierungssystem, das am Krankenbett funktioniert und in allen Zentren gleich angewendet werden kann, um die Eskalationsstufe zu steuern: wann eine supportive Behandlung ausreicht, wann eine spezifische Therapie begonnen werden sollte und wann eine intensivmedizinische Betreuung erforderlich ist.

Berechnung der Konsensusgradierung des Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome

Die Konsensusgradierung der ASTCT wurde von 49 Expertinnen und Experten bei einem Treffen in Arlington, Virginia, vom 20. bis 21. Juni 2018 erarbeitet, unterstützt von der American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT). Die Teilnehmenden waren leitende Vertreter akademischer CAR-T-Zentren, Vertreter der Industrie sowie Vertreter des CIBMTR, der American Society of Hematology und des National Cancer Institute [1]. Es handelte sich um einen Konsensusprozess und nicht um ein statistisch abgeleitetes Modell: Ziel war ein objektives, reproduzierbares und am Krankenbett anwendbares System, das in allen Zentren und für alle Produkte gleich eingesetzt werden kann. Das System wurde im Oktober 2018 auch beim CIBMTR CT Registry Forum vorgestellt, um weitere Rückmeldungen von Interessengruppen einzuholen [1].

Der ICANS-Gesamtgrad ergibt sich aus dem höchsten Grad unter fünf Domänen [1]:

$$\text{ICANS-Grad} = \max(\text{Grad}$${\text{ICE}}, \text{Grad}{\text{Bewusstsein}}, \text{Grad}{\text{Krampfanfall}}, \text{Grad}{\text{motorisch}}, \text{Grad}_{\text{ICP}})

Der ICE-Score ist eine neurokognitive Beurteilung mit 10 Punkten (Immune effector Cell-associated Encephalopathy), die von der CARTOX-Arbeitsgruppe als am Krankenbett einsetzbarer Ersatz für mehrere sich überlappende CTCAE-Begriffe eingeführt wurde [2]. Die Beurteilung umfasst Orientierung, Benennen von Gegenständen, Befolgen von Anweisungen, Schreibfähigkeit und Aufmerksamkeit. Eine gestörte Handschrift (Dysgraphie) ist ein frühes und empfindliches Zeichen; in dem klinischen Beispiel, das Neelapu et al. beschrieben, war die gestörte Handschrift der erste Befund der Neurotoxizität, noch vor einer objektiven Verwirrtheit [2]. Ein Score von 10 (keine Beeinträchtigung) entspricht Grad 0; 7-9 entsprechen Grad 1; 3-6 entsprechen Grad 2; 0-2 bei erweckbarem Patienten entsprechen Grad 3; 0 bei nicht erweckbarem Patienten oder bei Unfähigkeit, den ICE durchzuführen, entspricht Grad 4.

Die verminderte Bewusstseinslage wird anhand der Reaktion auf Stimulation beurteilt: normal, voll wach = 0; erwacht spontan = 1; erwacht auf Ansprache = 2; erwacht nur auf taktile Stimulation = 3; nicht erweckbar oder erfordert kräftige bzw. wiederholte taktile Stimulation, Stupor oder Koma = 4.

Krampfanfälle: keine = 0; klinischer Krampfanfall, der sich rasch zurückbildet, oder nicht konvulsive Anfälle im EEG, die auf die Behandlung ansprechen = 3; lebensbedrohlicher, lang anhaltender Krampfanfall (>5 min) oder wiederholte Anfälle ohne Rückkehr zum Ausgangszustand = 4.

Motorische Befunde kennen im System keine Grade 1-3. Keine Befunde = 0; tiefgreifende fokale motorische Schwäche wie Hemiparese oder Paraparese = 4. Der Befund trägt also entweder nicht bei oder entspricht Grad 4.

Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks bzw. Hirnödems: keine = 0; fokales oder lokales Ödem in der Neurobildgebung = 3; diffuses Hirnödem, Dezerebrations- bzw. Dekortikationshaltung, Abduzensparese, Papillenödem oder Cushing-Trias = 4.

Ergänzende Hinweise zur Anwendung

Der ICE-Score setzt sich aus fünf Anteilen zusammen: Orientierung zu Jahr, Monat, Stadt und Krankenhaus (4 Punkte), Benennen von 3 Gegenständen (3 Punkte), Befolgen einfacher Anweisungen (1 Punkt), Schreiben eines Standardsatzes (1 Punkt) und Aufmerksamkeit, geprüft durch Rückwärtszählen von 100 in Zehnerschritten (1 Punkt) [1]. Ein Patient mit einem ICE-Score von 0, der wach ist und eine globale Aphasie hat, wird als Grad 3 eingestuft; ein nicht erweckbarer Patient entspricht dagegen Grad 4 [1].

Ein Ereignis wird nur dann zum ICANS-Grad gezählt, wenn es nicht durch eine andere Ursache erklärt werden kann. Intrakranielle Blutungen mit oder ohne begleitendes Ödem gelten nicht als Merkmal der Neurotoxizität und werden aus der ICANS-Gradierung ausgeschlossen; sie können nach CTCAE graduiert werden [1].

Interpretation in der Praxis

Ein einzelner Grad 4 in einer Domäne setzt den gesamten ICANS-Grad auf 4, unabhängig von den übrigen Domänen. Das gilt beispielsweise für einen Patienten mit ICE 8, der eine Hemiparese entwickelt: Die motorische Domäne ergibt Grad 4 und die gesamte Gradierung lautet 4, obwohl die übrigen Domänen Grad 1 entsprächen. Ein gleichzeitiges Zytokinfreisetzungssyndrom soll separat mit dem CRS-System der ASTCT graduiert werden, da die beiden Toxizitäten unterschiedliche Dynamik und unterschiedliches Ansprechen auf die Behandlung zeigen [1].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Da das System konsensusbasiert und nicht statistisch abgeleitet ist, gibt es keine klassische Ableitungskohorte mit Diskriminationsmaßen. Es wurde jedoch prospektiv in mehreren Kohorten angewendet und ist zum gemeinsamen Standard der Toxizitätsberichterstattung in CAR-T-Studien geworden.

In einer niederländischen populationsbasierten Kohorte mit 154 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom, die zwischen 2019 und 2022 mit Axicabtagen-Ciloleucel behandelt wurden, wurde ICANS prospektiv nach dem ASTCT-System graduiert [3]. Sechzig Prozent der Patienten entwickelten ICANS eines beliebigen Grades und 41 Prozent einen Grad 2 oder höher. Vierzehn Prozent benötigten eine Intensivbehandlung, und zwei Patienten starben an den Folgen von ICANS [3]. Der EASIX-Score, ein Instrument zur Vorhersage der Endothelaktivierung und damit des Toxizitätsrisikos, zeigte für ICANS Grad 2 oder höher nur eine mäßige Vorhersagekraft mit einer AUC von 0,61 bis 0,62 und war nicht signifikant mit ICANS Grad 3 oder höher assoziiert [3]. Das unterstreicht, dass schweres ICANS mit den derzeitigen Biomarkern nicht zuverlässig vorhersagbar ist und dass die ASTCT-Gradierung das primäre Instrument bleibt, um die Toxizität zu erkennen und zu quantifizieren, sobald sie auftritt.

In der internationalen CARTTAS-Kohorte, die 21 Intensivstationen in acht Ländern und 942 mit CAR-T behandelte Patienten umfasste, benötigten 27 Prozent eine Intensivbehandlung [4]. Unter den Patienten, die bei der Aufnahme mit der ICANS-Gradierung beurteilt wurden, hatten 35 Prozent ein ICANS vom Grad 3-4. Die 90-Tage-Mortalität in der Intensivkohorte betrug 22 Prozent. Gebrechlichkeit, bakterielle Infektion und der Bedarf an lebensrettender Therapie innerhalb von 24 Stunden waren unabhängige Risikofaktoren für den Tod [4]. Die Studie zeigt, dass schweres ICANS häufig mit systemischer Entzündung und Infektionsrisiko zusammentrifft, was durch die Immunsuppression infolge der Behandlung selbst noch verstärkt wird.

Einschränkungen

Das System ist für die Neurotoxizität nach Therapie mit Immuneffektorzellen bei Erwachsenen konzipiert, vorrangig für die CD19- und BCMA-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie. Es wurde in der hier beschriebenen Form nicht für pädiatrische Populationen validiert; eine separate pädiatrische Anpassung wird in der Originalpublikation diskutiert [1].

Der ICE-Score setzt voraus, dass der Patient wach und kooperativ ist. Bei einem Patienten mit verminderter Vigilanz kann der ICE nicht durchgeführt werden, und die Domäne wird automatisch auf Grad 4 gesetzt, was den Schweregrad überschätzen kann, wenn die Vigilanzminderung leicht und vorübergehend ist. Gleichzeitig können subtile kognitive Störungen übersehen werden, wenn die Beurteilung nicht systematisch und wiederholt erfolgt.

Motorische Befunde kennen keine Grade 1-3: Entweder fehlen Befunde oder sie erreichen Grad 4. Ein Patient mit leichterer motorischer Schwäche, die die Kriterien für eine tiefgreifende fokale Schwäche nicht erfüllt, landet daher in dieser Domäne bei Grad 0, was den Schweregrad unterschätzen kann.

Kopfschmerzen sind nach der CAR-T-Zell-Therapie häufig, gelten aber nicht zwingend als ICANS an sich [1]. Kopfschmerzen als einziges neurologisches Symptom zu graduieren, kann zu einer Übergraduierung führen, wenn keine objektiven kognitiven Befunde hinzukommen.

Das System ist ordinal skaliert und maximumbasiert: Eine einzelne schwere Domäne kann die Gradierung dominieren, auch wenn die übrigen Domänen leicht sind. Das spiegelt das Sicherheitsdenken beim Entwurf wider, bedeutet aber, dass ein Patient mit einem isolierten kurzzeitigen Krampfanfall (Grad 3) und sonst ICE 9 denselben Gesamtgrad erhält wie ein Patient mit mehreren und tieferen Störungen. Die Kritik daran hat zu Vorschlägen für alternative Tests am Krankenbett geführt, etwa den Berlin-Hannover-Test, der eine feinere Risikostratifizierung bei leichten bis mäßigen Graden anstrebt [5]; das ASTCT-System bleibt jedoch der breite Standard für die Toxizitätsberichterstattung und das klinische Management.

Quellen

1. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638. PMID: 30592986
2. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy: assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(1):47-62. PMID: 28925994
3. de Boer JW, Keijzer K, Pennings ERA, et al. Population-Based External Validation of the EASIX Scores to Predict CAR T-Cell-Related Toxicities. Cancers. 2023;15(22):5443. PMID: 38001703
4. Azoulay É, Castro P, Maamar A, et al. Outcomes in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy who were admitted to intensive care (CARTTAS): an international, multicentre, observational cohort study. Lancet Haematol. 2021;8(5):e355-e364. PMID: 33894170
5. Völker L, Müller-Jensen L, Carl S, et al. The Berlin-Hannover ICANS severity assessment: a novel bedside test to evaluate CAR T-cell-associated neurotoxicity. Front Neurol. 2026;17:41648666. PMID: 41648666