Immune Effector Cell Encephalopathy (ICE) Score

Klinischer Hintergrund

Der Immune Effector Cell Encephalopathy (ICE)-Score wurde entwickelt, um ein konkretes Problem zu lösen: Die Graduierung der Neurotoxizität nach CAR-T-Zell-Therapie war unsystematisch und variierte stark zwischen Zentren und Produkten. Vor der Veröffentlichung der ASTCT-Konsensusgraduierung im Jahr 2019 verwendeten verschiedene Einrichtungen unterschiedliche Bewertungsinstrumente, unter anderem CTCAE, die Penn-Kriterien und das CARTOX-System, was einen Vergleich von Sicherheitsdaten zwischen klinischen Studien unmöglich machte [1, 2]. Die Neurotoxizität, heute als Immune-Effector-Cell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) bezeichnet, betrifft einen erheblichen Anteil der Patientinnen und Patienten: In einem systematischen Review von 23 Beobachtungsstudien mit insgesamt 1.666 erwachsenen Patientinnen und Patienten variierte die Inzidenz von ICANS zwischen 37,5 und 77 Prozent, mit einem gepoolten mittleren Beginn von 6,4 ± 3,2 Tagen nach der Infusion und einer gepoolten mittleren Dauer von 8,3 ± 10,5 Tagen [3].

Der ICE-Score ist kein eigenständiges Bewertungsinstrument, sondern eine von fünf Domänen der vollständigen ICANS-Graduierung des ASTCT. Seine Funktion besteht darin, eine objektive, am Krankenbett durchführbare neurokognitive Einschätzung zu liefern, die mindestens zweimal täglich wiederholt werden kann und so eine Verschlechterung frühzeitig erfasst, oft bevor sie für medizinisches Personal, das die Kognition nicht systematisch testen, klinisch offensichtlich ist.

Berechnung des Immune Effector Cell Encephalopathy (ICE)-Scores

Der ICE-Score ist die Summe von zehn binären oder abgestuften Bewertungen:

$$\text{ICE} = O_{\text{Jahr}} + O_{\text{Monat}} + O_{\text{Stadt}} + O_{\text{Krankenhaus}} + B_{\text{Objekte}} + F_{\text{Anweisung}} + S_{\text{Satz}} + R_{\text{rückwärts}}$$

wobei die Orientierung hinsichtlich Jahr, Monat, Stadt und Krankenhaus/Ort jeweils 1 Punkt ergibt (maximal 4), das Benennen von drei Objekten 0 bis 3 Punkte, die Fähigkeit, einfachen Anweisungen zu folgen, 1 Punkt, die Fähigkeit, einen gewöhnlichen Satz leserlich zu schreiben, 1 Punkt, und die Fähigkeit, von 100 in Zehnerschritten rückwärts zu zählen, 1 Punkt. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 10, wobei 10 keine neurokognitive Beeinträchtigung bedeutet.

Die Entwicklung erfolgte nicht in einer klassischen Entwicklungskohorte mit statistischer Modellierung, sondern durch Expertenkonsens. Im Juni 2018 versammelte die American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT, heute ASTCT) 49 Expertinnen und Experten aus akademischen Zentren, Industrie, CIBMTR, ASH und NCI, um Definitionen und Graduierung von CRS und Neurotoxizität im Zusammenhang mit Immuneffektorzelltherapie zu harmonisieren [1]. Der ICE-Score ersetzte das zuvor von Neelapu et al. 2018 publizierte Instrument CARTOX-10 [2]. CARTOX-10 war seinerseits eine Weiterentwicklung einer neurokognitiven 10-Punkte-Einschätzung, die vom Montreal Cognitive Assessment inspiriert war, doch der ICE-Score wurde vereinfacht, um am Krankenbett leichter durchführbar und weniger von spezifischem Testmaterial abhängig zu sein. Das Konsensusdokument wurde im Oktober 2018 außerdem beim CIBMTR CT Registry Forum vorgestellt, um vor der Veröffentlichung eine breitere Kommentierung zu ermöglichen [1].

Durchführung. Als Beispiele nennt der ASTCT-Konsensus für das Benennen von Objekten Uhr, Stift und Knopf, für das Befolgen von Anweisungen etwa "Zeigen Sie mir zwei Finger" oder "Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus" und für das Schreiben einen Standardsatz.

Interpretation in der Praxis

Der ICE-Score lässt sich nach dem ASTCT-Konsensus unmittelbar in einen ICANS-Grad übersetzen, jedoch nur, wenn auch die übrigen vier Domänen (Bewusstseinslage, Krampfanfälle, motorische Funktion, intrakranieller Druck) berücksichtigt werden. Ein isolierter ICE-Score ergibt einen neurokognitiven Grad, aber nicht den vollständigen ICANS-Grad. Die Zuordnung lautet:

Eine fallende Tendenz des ICE-Scores über aufeinanderfolgende Bewertungen ist mindestens ebenso wichtig wie der absolute Wert. Fällt der Score einer Patientin bzw. eines Patienten innerhalb von sechs Stunden von 10 auf 8, kann sie bzw. er auf dem Weg zu einem ICANS Grad 2 sein, auch wenn der Score formal noch im Bereich von Grad 1 liegt. Häufige Neubewertung ist daher entscheidend, besonders in der ersten und zweiten Woche nach der Infusion, wenn ICANS typischerweise beginnt [3].

Der Gesamtgrad des ICANS richtet sich nach dem schwersten Befund der fünf Domänen, sofern dieser nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der ICE-Score wurde keiner klassischen statistischen Validierung mit C-Statistik oder Kalibrierungsanalyse in einer externen Kohorte unterzogen, was daraus folgt, dass er durch Konsens und nicht durch prädiktive Modellierung entwickelt wurde. Seine Leistungsfähigkeit muss daher indirekt beurteilt werden, danach, wie gut das ASTCT-Graduierungssystem insgesamt in der klinischen Praxis funktioniert.

In dem systematischen Review von Grant et al., das die Literatur bis Februar 2022 umfasste, verwendeten 17 von 23 eingeschlossenen Studien CTCAE zur Graduierung der Neurotoxizität statt des ASTCT-Konsensus, was widerspiegelt, dass die Implementierung des neuen Systems noch im Gang war [3]. Das Review ergab, dass klinische Präsentation, Zeitpunkt des Auftretens, Schweregrad und Langzeitfolgen des ICANS zwischen den Studien variabel waren, und die Autoren forderten die konsequente Verwendung eines Konsensus-Graduierungssystems, um Vergleiche zwischen Produkten zu ermöglichen [3].

In einer retrospektiven chinesischen Studie an 13 Patientinnen und Patienten mit schwerem oder steroidrefraktärem ICANS wurde der ICE-Score als Instrument zur Verlaufskontrolle des Therapieansprechens nach intrathekaler Therapie mit Dexamethason und Methotrexat verwendet [4]. Remission wurde definiert als Herabstufung auf Grad 1 bei Patientinnen und Patienten mit ICANS Grad 3 bis 4 oder als Rückkehr zu einem ICE-Score von 10 bei Patientinnen und Patienten mit Grad 1 bis 2. Zwölf von 13 Patientinnen und Patienten erreichten eine Remission innerhalb einer medianen Zeit von 1 Tag. Die Studie war klein und ohne Kontrollgruppe, veranschaulicht aber, wie der ICE-Score in der klinischen Praxis als longitudinales Überwachungsinstrument und nicht als einmalige Bewertung eingesetzt wird [4].

Eine pädiatrische prospektive Studie an 43 Kindern und jungen Erwachsenen, die CD19-gerichtete CAR-T-Zellen erhielten, fand bei 44 Prozent eine Neurotoxizität, wovon 21 Prozent nach CTCAE Symptome von Grad 3 bis 4 hatten [5]. Die Studie verwendete zum Screening das Cornell Assessment of Pediatric Delirium (CAPD), nicht den ICE-Score, und berichtete für einen CAPD-Score ≥9 eine Sensitivität von 94 Prozent und eine Spezifität von 33 Prozent in Bezug auf eine Neurotoxizität von Grad ≥3. Dies zeigt, dass der ICE-Score, der für Erwachsene und ältere Kinder konzipiert ist, in jüngeren pädiatrischen Populationen, in denen alternative Delir-Screeninginstrumente besser geeignet sein können, nicht systematisch evaluiert wurde [5]. Für Kinder unter 12 Jahren empfiehlt der ASTCT-Konsensus das CAPD anstelle des ICE-Scores.

Einschränkungen

Der ICE-Score setzt voraus, dass die Patientin bzw. der Patient wach und kooperationsfähig ist. Bei sedierten, im Krampfstatus befindlichen oder nicht reagierenden Patientinnen und Patienten können nur Orientierungsfragen und gegebenenfalls die Fähigkeit, einfachen Anweisungen zu folgen, beurteilt werden, und der Score fällt aus mechanischen Gründen niedrig aus und nicht wegen einer echten Enzephalopathie. In diesen Situationen muss sich die vollständige ICANS-Graduierung auf die übrigen Domänen stützen, insbesondere auf Bewusstseinslage und Krampfanfälle.

Sprachbarrieren sind ein konkretes Problem. Das Benennen von Objekten, das Schreiben eines Satzes und das Verstehen von Anweisungen setzen voraus, dass die Patientin bzw. der Patient die Sprache der untersuchenden Person beherrscht. Bei Patientinnen und Patienten mit anderer Muttersprache oder mit prämorbider Aphasie oder Legasthenie kann der Score unterschätzt werden und zu einer fehlerhaften Höhergraduierung des ICANS führen. Die untersuchende Person muss dann nach der prämorbiden Funktion korrigieren, was Subjektivität mit sich bringt, die das Instrument eigentlich minimieren soll.

Ein einzelner ICE-Score ist nur eine von fünf Domänen der vollständigen ICANS-Graduierung des ASTCT. Sich bei Therapieentscheidungen allein auf den ICE-Score zu verlassen, birgt das Risiko, motorische Defizite, Krampfanfälle und Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks zu übersehen, die bei erhaltenem oder nur leicht vermindertem ICE-Score auftreten können. Für klinische Entscheidungen über eine Therapieeskalation sollte stets die vollständige ICANS-Graduierung verwendet werden.

Das Instrument ist für Immuneffektorzelltherapien außerhalb des CAR-T-Zell-Kontexts nicht validiert, obwohl es bei bispezifischen Antikörpern und anderen T-Zell-rekrutierenden Therapien angewendet wird, bei denen ICANS-ähnliche Neurotoxizität auftreten kann. Die Evidenz für seine Leistungsfähigkeit in diesen Zusammenhängen ist begrenzt.

Quellen

1. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638. PMID: 30592986
2. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy: assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(1):47-62. PMID: 28925994
3. Grant SJ, Grimshaw AA, Silberstein J, et al. Clinical Presentation, Risk Factors, and Outcomes of Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome Following Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: A Systematic Review. Transplant Cell Ther. 2022;28(6):294-302. PMID: 35288347
4. Meng J, Lyu H, Wang Z, et al. Early intrathecal dexamethasone and methotrexate as an effective approach for immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome after CAR-T cell therapies. Front Immunol. 2025;16:1716317. PMID: 41479887
5. Gust J, Finney OC, Li D, et al. Glial injury in neurotoxicity after pediatric CD19-directed chimeric antigen receptor T cell therapy. Ann Neurol. 2019;86(1):42-54. PMID: 31074527