Gradeinteilung des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS)

Klinischer Hintergrund

Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) ist die häufigste schwere Toxizität bei der CAR-T-Zell-Therapie und anderen T-Zell-rekrutierenden Immuntherapien, einschließlich bispezifischer Antikörper. Der Schweregrad reicht von isoliertem Fieber bis hin zu lebensbedrohlicher Hypotonie, Hypoxie und Multiorganversagen. Die Entscheidung, die das Instrument unterstützt, ist, wann die Behandlung von der symptomatischen Versorgung auf Tocilizumab, Kortikosteroide und Intensivtherapie eskaliert werden soll und wann der Patient ohne spezifische Intervention weiter überwacht werden kann.

Vor 2019 existierten mehrere parallele Graduierungssysteme (Lee-Kriterien, Penn-Kriterien, MSKCC und CARTOX), die für denselben Patienten unterschiedliche Grade ergaben [1,2]. Dies erschwerte den Vergleich der Toxizität zwischen CAR-T-Produkten und Zentren. Die Penn-Kriterien tendierten dazu, einen höheren Grad als die Lee-Kriterien zu vergeben, da jede flüssigkeitspflichtige Hypotonie als Grad 3 eingestuft wurde und FiO₂ 40 % als Grenze zwischen Grad 2 und 3 verwendet wurde, was zwischen Krankenhäusern nur schwer konsistent anzuwenden war [1]. Die ASBCT-Konsensusgraduierung (heute ASTCT) wurde entwickelt, um diese durch ein einheitliches, objektives und am Krankenbett anwendbares System zu ersetzen.

Berechnung der ASTCT-Konsensusgraduierung für CRS

Die Graduierung beruht auf drei klinischen Variablen: Fieber, Hypotonie und Hypoxie. Fieber $\geq 38,^\circ\text{C}$ (bei oder seit Beginn) ist obligat, damit ein CRS überhaupt diagnostiziert und graduiert wird. Anschließend wird der Grad durch die schwerwiegendere von Hypotonie und Hypoxie nach folgender Logik festgelegt:

\text{Grad} = \begin{cases} 1 & \text{bei vorliegendem Fieber, ohne Hypotonie oder Hypoxie} \ 2 & \text{bei volumenresponsiver Hypotonie und/oder Low-Flow-O}_2 \leq 6,\text{L/min} \ 3 & \text{bei einem Vasopressor und/oder High-Flow > 6,\text{L/min, Maske} \ 4 & \text{bei mehreren Vasopressoren (exkl. Vasopressin) und/oder Überdruck} \end{cases}

Die Herleitung ist eine expertengestützte Konsensusgraduierung, kein statistisches Risikomodell. Neunundvierzig Experten aus akademischen Zentren, der Industrie, CIBMTR, ASH und NCI trafen sich am 20. bis 21. Juni 2018 in Arlington, VA, und erarbeiteten iterativ Definitionen und eine Graduierung, die anschließend im Oktober 2018 beim CIBMTR CT Registry Forum vorgestellt wurden [1]. Ziel war es, ein System zu schaffen, das objektiv, am Krankenbett leicht anzuwenden und bei der Aktenprüfung leicht zu verifizieren ist. Im Gegensatz zu früheren Systemen beruht die ASTCT-Graduierung ausschließlich auf messbaren physiologischen Parametern (Temperatur, Blutdruck, Sauerstoffbedarf) und nicht auf Zytokinspiegeln, dem Aktivitätsniveau im täglichen Leben oder subjektiven Einschätzungen [1,2].

Interpretation in der Praxis

Der Grad leitet direkt das Management. Die folgende Tabelle fasst zusammen, was jedes Band klinisch bedeutet:

Tocilizumab, ein IL-6-Rezeptorantagonist, ist zur Behandlung von CRS Grad 2 oder höher zugelassen und ist Mittel der ersten Wahl bei CRS, das eine pharmakologische Intervention erfordert [2,3]. Kortikosteroide werden als Ergänzung bei Grad 3 bis 4 oder bei unzureichendem Ansprechen auf Tocilizumab eingesetzt, können jedoch potenziell die Antitumoraktivität der CAR-T-Zellen dämpfen und werden daher für Fälle reserviert, in denen Tocilizumab nicht ausreicht [2].

Ein wichtiges Prinzip ist, dass der Grad im Zeitverlauf steigen kann. Ein Patient, der sich initial mit Grad 1 (Fieber) präsentiert, kann innerhalb von Stunden eine Hypotonie oder Hypoxie entwickeln und damit auf Grad 2 oder 3 eskalieren. Die Graduierung sollte daher dynamisch aktualisiert und nicht ein für alle Mal bei Beginn festgelegt werden [1].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die ASTCT-Konsensusgraduierung ist kein Prädiktionsmodell und entbehrt damit traditioneller Maße für Diskrimination (c-Statistik) oder Kalibrierung. Ihre „Leistungsfähigkeit“ liegt darin, dass sie vier verschiedene, inkompatible Systeme durch eine gemeinsame Sprache ersetzt hat. In der systematischen Übersichtsarbeit von Brudno und Kochenderfer wird festgestellt, dass mehrere Graduierungssysteme im Einsatz waren und dass ein universelles System notwendig war, um Vergleiche zwischen CAR-T-Produkten zu ermöglichen [2]. Die ASTCT-Graduierung wurde seit 2019 sowohl von amerikanischen als auch von europäischen Fachgesellschaften als Standard übernommen. Die EBMT/JACIE/EHA-Leitlinien von 2021 beruhen auf der ASTCT-Graduierung zur Klassifikation des CRS bei der CAR-T-Zell-Therapie in Europa [3]. Im Fortbildungsprogramm der ASH 2023 wird die ASTCT-Graduierung als etablierter Standard für das Erkennen und Management der CAR-T-assoziierten Toxizität referenziert [4].

Im Vergleich zum Vorgänger, den Lee-Kriterien, hat die ASTCT-Graduierung den Vorteil, dass sie sich nicht auf FiO₂-Prozentwerte als Grenzwert stützt, was zwischen Krankenhäusern und Schichten schwer zu standardisieren war. Stattdessen werden der Sauerstofffluss in L/min und die Art der Sauerstoffverabreichung (Low-Flow, High-Flow, Maske, Überdruck) verwendet, was konkreter und am Krankenbett leichter zu verifizieren ist [1]. Die Penn-Kriterien, die jede flüssigkeitspflichtige Hypotonie als Grad 3 einstuften, ergaben systematisch eine höhere Graduierung als sowohl das Lee- als auch das ASTCT-System, was den Toxizitätsgrad überzeichnete und zu unnötigen Interventionen führen konnte [1].

Einschränkungen

Die ASTCT-Graduierung erfasst ausschließlich das CRS und nicht die Neurotoxizität. Das Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) wird separat mit einem parallelen Konsensusinstrument graduiert, das im selben Dokument veröffentlicht wurde [1]. Neurotoxizität kann während, nach oder selten vor dem CRS auftreten, und der ICANS-Grad korreliert mit dem CRS-Grad, ist aber nicht mit ihm identisch [2]. Ein Patient kann ein CRS Grad 1 und gleichzeitig ein ICANS Grad 3 haben, was separate Beurteilungen erfordert.

Die Graduierung gilt für CRS, das mit einer T-Zell-rekrutierenden Immuntherapie assoziiert ist, einschließlich CAR-T-Zellen und bispezifischer Antikörper. Sie ist nicht für CRS-ähnliche Reaktionen anderer Ursache vorgesehen, wie etwa Sepsis oder Infusionsreaktionen bei monoklonalen Antikörpern, bei denen CTCAE geeigneter sein kann [1].

Nach Antipyretika oder Tocilizumab kann das Fieber verschwinden, während Hypotonie oder Hypoxie fortbestehen. In diesen Fällen wird der Grad durch die verbleibende Hypotonie und Hypoxie bestimmt, nicht durch das Fehlen des Fiebers. Das Fieber muss bei oder seit Beginn vorgelegen haben, damit die CRS-Diagnose gestellt ist, es muss jedoch nicht aktuell bestehen, um eine laufende Episode zu graduieren [1].

Vasopressin zählt bei der Graduierung von Grad 4 nicht als Vasopressor. Ein Patient unter einem Katecholamin-Vasopressor plus Vasopressin wird somit als Grad 3 und nicht als Grad 4 eingestuft. Dies spiegelt wider, dass Vasopressin häufig als Adjuvans bei vasopressorrefraktärer Hypotonie eingesetzt wird, ohne notwendigerweise denselben Grad eines Kreislaufversagens anzuzeigen wie der Bedarf an mehreren Katecholamin-Vasopressoren [1].

Die Graduierung ist für Erwachsene und Kinder konzipiert, wurde jedoch überwiegend im Kontext CD19-gerichteter CAR-T-Produkte für die B-Zell-ALL und das großzellige B-Zell-Lymphom validiert [1,2]. Für neuere Produkte, wie BCMA-gerichtete CAR-T-Zellen beim multiplen Myelom oder bispezifische Antikörper, wurde die Graduierung übernommen, doch Daten zu ihrer Anwendung in diesen Populationen sind begrenzter [4].

Quellen

1. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL m.fl. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638. PMID: 30592986
2. Brudno JN, Kochenderfer JN. Recent advances in CAR T-cell toxicity: Mechanisms, manifestations and management. Blood Rev. 2019;34:45-55. PMID: 30528964
3. Hayden PJ, Roddie C, Bader P m.fl. Management of adults and children receiving CAR T-cell therapy: 2021 best practice recommendations of the EBMT, JACIE and EHA. Ann Oncol. 2022;33(3):259-275. PMID: 34923107
4. Rejeski K, Subklewe M, Locke FL. Recognizing, defining, and managing CAR-T hematologic toxicities. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023(1):198-208. PMID: 38066881