Revidiertes internationales prognostisches Punktesystem (IPSS-R) für MDS

Klinischer Hintergrund

Der IPSS-R wurde entwickelt, um den ursprünglichen IPSS von 1997 abzulösen, der zwei Schwächen hatte: zu wenige Risikokategorien (vier) und eine grobe zytogenetische Einteilung (drei Gruppen). Die Folge war, dass allzu viele Patienten in intermediären Kategorien landeten, in denen die Entscheidung über Therapieintensität und Transplantationszeitpunkt einem Ratespiel glich. Der IPSS-R verschiebt die Mehrzahl dieser Patienten durch eine feinere Einteilung von Zytogenetik, Blastenanteil und Zytopeniegraden in eindeutig niedrigere oder eindeutig höhere Risikogruppen [1].

Das Instrument wird bei neu diagnostizierter MDS eingesetzt, um das Prognosegespräch und die Wahl der Therapieintensität zu unterstützen, insbesondere den Zeitpunkt der allogenen Stammzelltransplantation. Es ist kein dynamisches Werkzeug für die Verlaufskontrolle, sondern eine einmalige Beurteilung zum Zeitpunkt der Diagnose [2].

Berechnung des IPSS-R

$$\text{IPSS-R} = \text{zytogenetisches Risiko} + \text{Blastenanteil im Knochenmark} + \text{Hämoglobin-Punktwert} + \text{Thrombozytenwert} + \text{ANC-Punktwert}$$

Die Variablen und ihre Punktstufen sind:

• Zytogenetische Risikogruppe: Sehr gut = 0, Gut = 1, Intermediär = 2, Schlecht = 3, Sehr schlecht = 4
• Blasten im Knochenmark: $\leq$2 % = 0, >2 % bis <5 % = 1, 5 bis 10 % = 2, >10 % = 3
• Hämoglobin: $\geq$10 g/dL = 0, 8 bis <10 g/dL = 1, <8 g/dL = 1,5
• Thrombozyten: $\geq$100 $\times$10⁹/L = 0, 50 bis <100 $\times$10⁹/L = 0,5, <50 $\times$10⁹/L = 1
• Absolute Neutrophilenzahl: $\geq$0,8 $\times$10⁹/L = 0, <0,8 $\times$10⁹/L = 0,5

Die Ableitungskohorte bestand aus 7.012 Patienten mit primärer, unbehandelter MDS des Erwachsenenalters, die von internationalen Institutionen in 11 Ländern zusammengetragen wurden. Patienten mit therapiebedingter MDS und proliferativer CMML wurden ausgeschlossen. Das Modell definiert fünf Risikokategorien mit unterschiedlichen Verläufen sowohl für das Gesamtüberleben als auch für die Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML). Alter, Performance-Status, Serumferritin und LDH wurden als additive prognostische Faktoren für das Überleben, nicht aber für die AML-Transformation identifiziert und gehen nicht in den Score selbst ein [1].

Zur Orientierung bei der zytogenetischen Einteilung: Zur sehr guten Gruppe zählen del(11q) und der Verlust des Y-Chromosoms, zur guten Gruppe ein normaler Karyotyp, del(5q), del(12p), del(20q) sowie Doppelanomalien mit del(5q). Die intermediäre Gruppe umfasst unter anderem del(7q), +8, +19 und i(17q). Zur schlechten Gruppe gehören -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), Doppelanomalien mit -7/del(7q) sowie komplexe Karyotypen mit drei Anomalien, zur sehr schlechten Gruppe komplexe Karyotypen mit mehr als drei Anomalien.

Interpretation in der Praxis

Die Risikokategorien und ihre Konsequenzen:

*Überlebens- und Transformationsdaten aus der externen Validierung an 1.088 behandelten Patienten [3].

In der externen Validierung hatten Patienten mit hohem und sehr hohem IPSS-R-Risiko unter Azacitidin ein signifikant verbessertes Überleben gegenüber Patienten ohne Azacitidin: 25 vs. 18 Monate (hohes Risiko, p = 0,028) bzw. 15 vs. 9 Monate (sehr hohes Risiko, p = 0,005). Patienten mit hohem und sehr hohem Risiko, die eine allogene Stammzelltransplantation erhielten, hatten ein signifikant besseres Überleben als diejenigen, die ohne Transplantation behandelt wurden (p < 0,005). Patienten mit niedrigem oder sehr niedrigem Risiko hatten keinen nachweisbaren Überlebensvorteil durch eine Transplantation, wobei die Zahl der Transplantierten in dieser Gruppe gering war [3].

Die intermediäre Gruppe ist die am schwierigsten zu interpretierende Kategorie. In der Übersichtsarbeit von Garcia-Manero wird darauf hingewiesen, dass keine Einigkeit darüber besteht, welche intermediären Patienten als Patienten mit niedrigerem bzw. höherem Risiko zu betrachten sind und damit welche Behandlungsstrategie angemessen ist [2].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die bislang größte externe Validierung wurde am Moffitt Cancer Center an 1.088 Patienten durchgeführt, die zwischen 2001 und 2012 diagnostiziert wurden; 60 % wurden mit hypomethylierenden Substanzen behandelt, 53 % speziell mit Azacitidin [3]. Anders als die Ableitungskohorte, die überwiegend aus unbehandelten Patienten bestand, wurde diese Kohorte aktiv behandelt. Dennoch war das mediane Überleben in jeder Risikokategorie auffallend ähnlich wie in der Originalkohorte, was für eine gute Kalibrierung spricht. Der IPSS-R verbesserte die prognostische Diskrimination gegenüber dem IPSS in sämtlichen Risikokategorien, besonders in den intermediären Gruppen [3].

In der multivariablen Analyse war der IPSS-R ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Überleben (HR 1,6, 95-%-KI 1,5 bis 1,8, p < 0,005), zusammen mit einem Alter über 60 Jahren, Serumalbumin, Ferritin über 350 ng/mL und einer Knochenmarkfibrose Grad 2 bis 3 [3].

Eine wachsende Zahl von Publikationen zeigt, dass sich der IPSS-R durch Hinzunahme molekularer Daten erheblich verbessern lässt. Der molekulare IPSS-M, der die klinischen Variablen des IPSS-R mit dem Mutationsprofil von 31 Genen kombiniert, wurde aus einer Kohorte von 2.957 Patienten an 24 Zentren entwickelt [2]. In einer Validierung an 649 Patienten wurden 42,5 % der Patienten vom IPSS-R in eine andere IPSS-M-Kategorie umklassifiziert, davon 29,3 % in eine höhere Risikogruppe. Der IPSS-M zeigte eine bessere Diskrimination als der IPSS-R [4]. Eine chinesische multizentrische Studie an 113 Patienten fand eine AUC von 0,629 für den IPSS-R gegenüber 0,705 für den IPSS-M, jedoch bei begrenzter Patientenzahl und variabler genetischer Testung [5].

Einschränkungen

Der IPSS-R gilt für primäre, unbehandelte MDS bei Erwachsenen. Patienten mit therapiebedingter MDS wurden aus der Ableitungskohorte ausgeschlossen, und das Instrument wurde für diese Gruppe nicht systematisch validiert. Auch die proliferative CMML und MDS/MPN-Overlap-Syndrome sind nicht abgedeckt [1, 3].

Das Instrument ist statisch und für eine einmalige Beurteilung bei der Diagnose gedacht. Es erfasst weder die klonale Evolution noch erworbene zytogenetische Veränderungen bei Krankheitsprogression und sollte nicht für die Verlaufskontrolle eingesetzt werden [2].

Der IPSS-R enthält keine molekularen Informationen. Mutationen in Genen wie TP53, ASXL1, RUNX1, EZH2 und SF3B1 haben eine unabhängige prognostische Bedeutung und können dazu führen, dass ein Patient mit niedrigem IPSS-R-Wert dennoch eine ungünstige Prognose hat. Der IPSS-M wurde entwickelt, um dies auszugleichen, setzt aber den Zugang zu molekularer Diagnostik voraus, die nicht überall verfügbar ist [2, 4].

Die Komorbidität beeinflusst das Überleben unabhängig vom IPSS-R, geht aber nicht in den Score ein. Alter, Performance-Status, Serumferritin und LDH wurden in der Ableitungskohorte als additive Faktoren identifiziert [1]. In der externen Validierung waren auch Serumalbumin und Knochenmarkfibrose unabhängige prognostische Faktoren [3].

Schließlich ist die Therapieentscheidung für die intermediäre Gruppe nicht eindeutig. Der Rechner kann nicht entscheiden, ob ein Patient mit intermediärem Risiko nach der Strategie für niedrigeres oder höheres Risiko behandelt werden soll; dies erfordert eine individuelle Abwägung von Alter, Komorbidität, Transfusionsbedarf und Mutationsprofil [2, 3].

Quellen

1. Greenberg PL, et al. Revised International Prognostic Scoring System for myelodysplastic syndromes. Blood 2012;120(12):2454-2465. PMID: 22740453
2. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology 2023;98(8):1307-1325. PMID: 37288607
3. Mishra A, et al. Validation of the revised International Prognostic Scoring System in treated patients with myelodysplastic syndromes. American Journal of Hematology 2013;88(7):566-570. PMID: 23605934
4. Lee WH, et al. Validation of the molecular international prognostic scoring system in patients with myelodysplastic syndromes defined by international consensus classification. Blood Cancer Journal 2023;13(1):120. PMID: 37558665
5. Hu M, et al. Validation and comparison of the molecular international prognostic scoring system (IPSS-M) and the revised international prognostic scoring system (IPSS-R) in myelodysplastic neoplasms (MDS): a retrospective study. Hematology 2025;30(1):2479257. PMID: 40094267